首页资讯真实生物突60年未变的喜树碱母核，为解决现有 ADC 耐药提供新方案

真实生物突60年未变的喜树碱母核，为解决现有 ADC 耐药提供新方案

来源：泰然健康网时间：2026年07月02日 17:28

2026 年 ASCO 年会上，一项针对 Nectin-4 靶点 ADC 药物的临床数据再次引发行业的关注：整体客观缓解率为 42%，但在既往接受过其他 TOPO1 抑制剂载荷 ADC 治疗的患者中，客观缓解率为 0%。

今年 5 月，在 ESMO 乳腺癌大会上公布的 SATEEN 研究也观察到类似现象。在既往接受过 T-DXd（一种 TOPO1 载荷 ADC）治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，换用另一种靶向不同抗原的同类载荷 ADC（戈沙妥珠单抗）联合曲妥珠单抗，客观缓解率仅 3.7%。

抗体靶点换了，效果没有跟着来。两项独立的研究指向同一个结论：ADC 的交叉耐药，根源在载荷上。

" 去年乳腺癌的 ADC 临床耐药数据也显示了载荷的耐药，其中约 13% 的病人有 TOPO1 酶突变。" 真实生物总裁党群博士表示，这些临床数据进一步验证了行业内资深科学家的推测，后续更多的 ADC 耐药临床数据，也将进一步指导下一代 ADC 药物的研发方向：提高耐药的壁垒，或对现有 ADC 耐药肿瘤有效。

党群博士在医药行业拥有超过 31 年经验。他早年在美国长期从事小分子药物研发与外部合作，曾任职于 Metabasis Therapeutics、默克等公司，后在礼来负责亚太区业务发展。回国后，他先后在齐鲁制药、石药集团担任副总裁，分管业务发展与创新药研发。2021 年加入真实生物担任总裁。

真实生物的新型 TOPO1 抑制剂 ZSSW-136，正是在这一背景下应运而生。其利用自主开发的 AI- 计算机辅助药物设计 ( CADD ) 方法，成功取代了 CPT 核心母核五环中的一环，开发了一款非喜树碱类全新 TOPO1 抑制剂，意图从源头解决载荷层面的耐药问题 , 从而开发新一代 ADC 产品。

绕不开的三个耐药机制

换载荷有效，换抗体靶点无效。一系列试验数据背后是肿瘤细胞针对 TOPO1 抑制剂已经建立起的防御体系。

根据党群博士分析，从目前的临床数据来看，TOPO1 抑制剂耐药的三个主要机制包括：药物外排泵表达上调，肿瘤细胞通过上调 ABCC1、ABCG2 等外排泵蛋白将药物泵出细胞外；TOPO1 基因点突变，改变酶蛋白结构，降低抑制剂与靶点的结合能力；DNA 损伤修复通路激活，肿瘤细胞通过 Tdp1、PARP 等通路修复药物诱导的 DNA 损伤。

" 外排可能是第一个发生的机制，因为肿瘤在同靶点的小分子药物治疗已经几十年了，比如伊立替康，外排是肿瘤细胞最常见的耐药机制。" 党群博士表示，不同肿瘤可能有不同的耐药机制，没有统一的数据。但行业内科学家普遍认为，主动外排增多成为导致 ADC 耐药的主要原因之一，很多不同载荷都存在这个问题，例如 DXd、SN-38。

他同时指出，随着越来越多的 ADC 药物在临床上应用，患者检测出靶点突变相关的耐药现象的情况可能会越来越多。

一个分子同时解决 3 个机制很难，但是能够控制其中的两个机制就会大大提高耐药的壁垒，有望延长 PFS，就像 HIV 治疗的鸡尾酒疗法一定要 2-3 个机制的联合用药来防止耐药产生。ZSSW-136 及新载荷分子平台正是瞄准了这一目标，针对其中两个机制进行结构层面的创新。

跳出喜树碱框架

过去 60 多年来，传统喜树碱（CPT）类衍生物一直是 TOPO1 抑制剂的主流方向。伊立替康等药物至今仍在多种实体瘤的治疗中占据重要位置，已成为多种抗肿瘤联合疗法的基石。

然而，一个关键问题始终没有被解决：耐药。CPT 药物面临原发性和治疗后的耐药性问题，已成为行业不得不面对的共同挑战。

更需要关注的是，现有药物几乎都是共享相同类型的母核结构，绝大多数新分子的开发思路也都集中在修饰 CPT 母核的侧链上，目前尚无成功地大幅度修改核心母核的五环平面结构的报道。所以，相同的母核分子很可能要面对相同的耐药问题。

" 合成太难，15 步反应一个分子，SAR 进展太慢，" 党群博士说，早年的母核改造工作属于盲人摸象，成功率极低，所以几十年的新分子都是改取代基，不敢碰母核。

要开发新一代的载荷，真实生物没有选择继续在喜树碱的骨架上修修补补，而是用 AI- 计算机辅助药物设计（CADD）方法重新设计了一个新骨架——非喜树碱母核结构，直接取代了 CPT 核心母核五环中的一环。

具体来说，研发团队首先应用 AIDD 分析 TOPO1 酶与喜树碱结合的晶体结构，识别结合口袋中的关键氨基酸作用点，结合酶突变导致亲和力损失最大的位点，设计出全新母核的新分子。

解决了酶突变方向之后，又通过 AIDD 分析了外排泵 BCRP 的晶体结构，找到抑制外排的位点，设计了非外排的新分子。最终通过系统优化，发现了一系列非外排的 TOPO1 抑制剂，且对 TOPO1 野生型及突变型酶均展现出强效抑制活性。

同时，优化后的分子有效克服了喜树碱类毒素易被外排泵识别的问题，使药物在细胞内的驻留更具优势。

发现了解决伊立替康耐药的 PCC 分子

党群博士表示，合理应用 AIDD 大大缩短了研发周期，提高了分子成功率，发现了几十年来无人发现的新一代 TOPO1 抑制剂。

作为 PCC 分子的 ZSSW-136 在耐药模型中的表现，验证了这一设计思路的可行性。临床前研究显示，ZSSW-136 对伊立替康耐药性人体癌症类器官的抑制效果是伊立替康的 400 倍，在伊立替康耐药的 PDX 动物模型中，表现出了比伊立替康高 50 倍以上的活性。

同时，安全性的考量贯穿了设计全过程。血液毒性是传统 TOPO1 抑制剂的常见副作用。ZSSW-136 在设计过程中也在回应这一临床痛点。研发团队对正常细胞进行了毒性测试，发现新一代抑制剂相比喜树碱类分子具有更高的安全性特征。

针对血液毒性，真实生物还建立了 CD34+ 人髓系干细胞的实验方法，进一步验证了分子在血液毒性方面的安全性。

目前，ZSSW-136 的 IND 支持性研究正在进行中，计划于 2027 年启动临床研究。

搭建了解决 Dxd 耐药的新载荷平台

在开发新一代靶向 TOPO1 的 PCC 分子 ZSSW-136 的同时，真实生物还发现了几十个新载荷分子：对 Dxd 耐药和野生型肿瘤细胞都保持 1-10 纳摩尔的 IC50 活性 , 而且在 CD34+ 人髓系干细胞实验中比 Dxd 高近 10 倍的安全窗。所以，这些新载荷对比 Dxd 在有效性和安全性上有大于 200 倍的治疗窗口。

据党群博士介绍，真实生物正在紧锣密鼓的合成这些新载荷的 ADC 分子，希望很快有动物模型的 Dxd 耐药 POC 结果。

一个目标，两条路径

围绕 ZSSW-136，真实生物正在推进两条并行的路径——自研管线与平台授权。

自研管线方面，公司将其作为实体瘤的一线治疗药物推进临床，重点方向包括结直肠癌和小细胞肺癌。

这两个适应症的选择并非随意。目前，伊立替康是结直肠癌化疗的基石药物，耐药问题突出，临床需求明确。

最新临床前研究提示，ZSSW-136 对 TOPO1 野生型和突变型酶均展现出强效抑制活性，而且在结直肠癌细胞耐药实验中对比伊立替康可以显著延长耐药的时间。所以，若用于以伊立替康为基础的一线治疗，ZSSW-136 在延长 PFS 方面可能较伊立替康更具潜在临床效益。

在自研管线之外，ZSSW-136 系列分子也在以 ADC 有效载荷的身份对外输出。目前 ADC 赛道的同质化竞争已经非常明显，大量管线使用相同或高度相似的载荷。据行业报告，2024 年进入临床阶段的 ADC 中有 60% 携带 TOPO1 抑制剂载荷，且绝大多数集中在喜树碱类衍生物上。这种高度集中的技术路径意味着，一旦耐药问题在临床中大规模显现，整个赛道的价值都将面临挑战。

ZSSW-136 和系列分子作为非喜树碱类 TOPO1 抑制剂，如果能从结构源头规避现有耐药机制，其价值就不仅仅是一款新药，而是一套全新的技术解决方案。这正是真实生物将 ZSSW-136 及其系列分子定位为平台型资产的原因。

" 我们兼顾自研和 BD，但是尽量避免过早地卖青苗，" 党群博士说，" 希望在有关键 POC 数据后再启动 BD，这样可以给公司带来最大的近期获益。"

从行业视角看，这种双轨策略的意义在于降低风险，提高确定性和价值天花板。单一自研管线受制于临床节奏、适应症选择和商业化能力，平台授权则能以更低的时间成本获得更大的市场规模。如果 ZSSW-136 能跑通 " 自研验证 + 平台授权 " 这条路，它对中国创新药行业的启示将超越单一产品本身。一家 Biotech 可以不依赖单一管线的成败，而是通过技术平台的延展性实现多元价值释放。

临床前数据已经验证了 ZSSW-136 和新载荷在分子层面对两个主要耐药机制的规避能力，接下来需要的是在动物模型和人体中进一步检验这一逻辑。

对于整个行业而言，ZSSW-136 提供了一种值得关注的思路：在 TOPO1 抑制剂载荷开发日益同质化的今天，从母核层面重新设计分子、直面耐药机制，或许是一条值得探索的路径。这条路能否走通，还需要时间验证，但方向本身已经足够清晰。

源头创新的长期逻辑

中国创新药行业正经历一场深刻的分化。过去十年，在政策红利、人才回归与资本助推下，国产创新药获批上市数量连年攀升。

根据医药魔方 PharmaGo 数据库统计，国产创新药获批上市数量从 2015 年的 13 个增长至 2025 年的 74 个，中国启动的临床试验总数从 472 项激增至 2316 项。2025 年，中国创新药对外授权交易总额突破 1300 亿美元。数字很漂亮，但结构性问题同样突出。

行业正在从 " 数量爆发 " 转向 " 价值筛选 "。资本不再为同质化的故事买单，而是涌向具备核心技术平台和明确临床价值的资产。

在党群博士看来，真正的差异化不是 " 做得不同 "，而是真正解决临床未满足需要。尤其是在一个已经高度拥挤的赛道上，偏离主流路径的能力，选择 next generation 的方向本身就是一种稀缺资源。

真实生物正是在这样的标准下，向前推进 ZSSW-136。不停留在侧链修饰的层面上做优化，而从母核层面重新设计分子。这意味着它跳出了行业过去几十年的惯用路径，而是从底层改变分子的核心结构。这种创新的深度，决定了它可能构建的技术壁垒的厚度。

再从商业化路径看，真实生物采取的是 " 自研 + 授权 " 双轨并行的策略。自研管线验证分子本身的临床价值，平台授权则释放其作为技术底座的外部价值。这种模式的核心逻辑是，技术平台的复用性，决定了长期竞争力的上限。目前在关键 POC 数据完成之前，公司会优先推进自研管线的临床进度，待数据读出后再启动对外授权。

从全球竞争格局看，中国 ADC 载荷创新与欧美的差距，不在于合成能力或临床开发速度，而在于是否具备从底层结构出发的创新能力。ZSSW-136 的出现，至少说明这种能力在中国企业中是存在的。

一家 Biotech 的价值，可以来自一个重磅产品，也可以来自一个可延展的技术平台。前者依赖临床成功和商业化执行力，后者则更多取决于平台的差异化深度和复用空间。ZSSW-136 目前还处于临床前阶段，距离验证其临床价值还有很长的路要走。但从立项逻辑和分子设计来看，它已经做出了不同于主流路径的选择。

在全球 ADC 载荷日益同质化的今天，解决耐药的新载荷是行业的刚需，而真实生物的这种从结构源头重新设计的选择本身，就是一种差异化的开始。