用于治疗肌肉消瘦的营养药物性组合物专利检索

本发明涉及营养药物性(nutraceutical)组合物的新型用途，所述组合 物包含至少一种选自EGCG、羟基酪醇、白藜芦醇及其衍生物、代谢物或 类似物的组分作为活性成分。

本发明的组合物特别适用于预防和治疗动物中，特别是包括人类的哺 乳动物中，肌肉消瘦(导致肌肉损耗、肌肉萎缩)和其它的相关肌肉失调 症。

本文中使用的术语“营养药物性”表示了在营养领域及药物领域应用 中的有效性。因此，所述新颖的营养药物性组合物可用作食物和饮料的补 充剂，膳食补充剂和作为药物制剂用于经肠的或不经肠的应用，所述制剂 可以是固体制剂，例如胶囊或片剂，或是液体制剂，例如溶液或悬浮液。 从前文明显可知，术语“营养药物性组合物”也包含含有上述活性成分的 食物和饮料。

本文中使用的术语“白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物”包括以 下通式所涵盖的化合物

其中，A代表碳碳单键或双键，所述双键可以为反式或顺式，R1、R2、 R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、羟基、经醚化的羟基或经酯化的羟 基。优选的是A为双键(-CH＝CH-)的化合物I。

经醚化或经酯化的羟基可以衍生自未被取代的或被取代的、具有1至 26个碳原子的直链或支链烷基，或衍生自未被取代的或被取代的、具有1 至26个碳原子的直链或支链脂族、芳脂族或芳族羧酸。经醚化的羟基进 一步可为苷基，经酯化的羟基进一步可为葡糖苷酸或硫酸酯基。其中A 为-CH＝CH-的式I化合物的例子为白藜芦醇(R1、R3和R5＝氢，R2、R4 和R6＝羟基)；云杉鞣酚(piceatannol)(R3和R5＝氢，R1、R2、R4和 R6＝羟基)和丹叶大黄素(R5＝氢，R1，R3，R4和R6＝羟基，和R2＝甲 氧基)。其中A为-CH2-CH2-的式I化合物的例子为二氢白藜芦醇(R1、 R3和R5＝氢，R2、R4和R6＝羟基)；二氢云杉鞣酚(R3和R5＝氢， R1、R2、R4和R6＝羟基)和tristin(R3和R5＝氢；R2、R4和R6＝羟基 和R1＝甲氧基)。这些化合物是公知的、可商购的并且可以根据本领域公 知方法得到。

本文中所用的术语“EGCG”包括(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin gallate，EGCG)和/或一种或更多种其衍生物(经酯化 形式、配糖物、硫酸酯)。EGCG是发现于绿茶中的主要儿茶素。绿茶对 健康的有益效果主要来源于儿茶素。在大鼠中，绿茶儿茶素会减少餐后增 重、内脏脂肪质量以及降低甘油三酸酯、血浆瘦素和葡萄糖的水平。还已 知茶儿茶酚用于增加小鼠中的能量消耗。已表明茶儿茶酚在人类中用于减 轻体重、内脏脂肪质量和降低血浆胆固醇、胰岛素和葡萄糖水平。已表明 绿茶提取物显著增加健康男性中的能量消耗和脂肪氧化。而且，已表明在 大鼠的棕色脂肪组织中，EGCG刺激代谢活动和氧气消耗。另外，对数种 动物进行的研究表明，儿茶素抑制胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇的水 平。同样，表儿茶素促进胆固醇和总脂类的排泄。因此，EGCG刺激生热 作用和/或改变脂肪吸收，从而具有减肥作用。

本文中所用的术语“羟基酪醇”包括羟基酪醇和/或一种或更多种其衍 生物(经酯化形式、配糖类、硫酸盐)，诸如橄榄苦苷。羟基酪醇或其衍 生物或类似物中的一种为单一化合物形式或为经纯化的植物提取物(特别 是橄榄提取物)的形式。羟基酪醇是发现于橄榄中的主要多酚。据称羟基 酪醇是一种具有最高自由基清除能力的抗氧化剂，其清除能力为栎精的两 倍，为表儿茶素的三倍以上。在橄榄的加工过程产生的废水中含有大量羟 基酪醇，由该废水可以回收羟基酪醇，从而生成酪醇提取物。羟基酪醇具 有与其它多醇相同的健康促进效果：抑制动脉硬化症，促进肠道和呼吸道 健康和预防癌症。羟基酪醇还减少了由吸烟所引起的氧化应激。

本发明中所用的术语“衍生物、代谢物及其类似物”涵盖了由白藜芦 醇、EGCG和羟基酪醇通过化学反应所衍生的化合物，或具有非常类似结 构并且在动物中显示相同或类似药理活性的化合物。

肌肉消瘦的特征在于，肌肉质量逐渐损耗，肌肉(特别是骨骼肌或随 意肌以及心肌)变弱并退化。

萎缩和过度肥大发生的过程在各个哺乳动物物种之间是保守的。多种 研究表明，在啮齿动物和人类之间，萎缩过程期间所发生的基本分子、细 胞和生理过程相同。因此，骨骼肌萎缩的啮齿动物模型被成功用于理解和 预测人类的萎缩反应。

肌肉消瘦是由多种原因引起的，并且与各种病理和疾病相关。这些包 括，但不限于，由遗传失调症所引起的肌营养不良症，诸如Duchenne氏 肌营养不良症、进行性肌营养不良症、Becker型肌营养不良症、Dejerine- Landouzy肌营养不良症、Erb氏肌营养不良症和幼儿神经轴索性肌营养不 良症。肌肉消瘦还会源于慢性病和年龄。随着年龄的增长，骨骼肌被纤维 组织替代的比例增大了。因此，人类中的正常老化与骨骼肌质量和强度的 逐渐降低相关，该病症被称为肌肉减少症，其归因于衰弱并且逐渐恶化。

而且，与年龄相关的失调症，诸如高血压、葡萄糖耐受不良和糖尿 病、肥胖症、血脂异常、粥样动脉硬化和心血管疾病，也与肌肉质量的降 低相关。

另外，其它病症，诸如癌症、自体免疫性疾病、传染病、HIV感染、 AIDS、慢性炎症、关节炎、营养不良、肾病、慢性阻塞性肾病 (COPD)、肺气肿、骨软化、慢性下腰痛、末梢神经受损、脊髓受损、 化学受损、中枢神经(CNS)受损，与肌肉消瘦相关或可以导致肌肉消 瘦。最后，导致肌肉消瘦的病症可以由如下废用性病症引起，诸如长期不 活动(由于疾病或诸如受限于轮椅上的残疾)、长期卧床、骨折或外伤。 据估计术后卧床引起的骨骼肌损耗为约10％每周。

肌肉消瘦失调症不经治疗可以引起严重的健康后果。

在肌肉消瘦过程中出现的改变会引起身体状态变弱，从而导致身体机 能变差和健康状态恶化。

由此，肌肉萎缩可以严重限制患者从固定状态恢复。由于慢性疾病引 起的肌肉消瘦可以导致活动性过早损耗，并且增加了疾病的发病率。在已 患有与年龄相关的在肌肉功能和质量方面的缺陷的老年人中，由废用性所 引起的肌肉消瘦尤其是一个严重的问题，其会导致永久性瘫痪和过早死 亡，以及骨折率增加。尽管该病症的临床价值很大，但存在很少的治疗方 法用于预防这种病症或使这种病症恢复。

现在惊奇地发现，含有选自如下至少一种组分作为活性成分的组合物 可用于预防和治疗动物中，特别是包括人类的哺乳动物中，导致肌肉损耗 和萎缩的肌肉消瘦和相关肌肉失调症，所述组分选自：EGCG、羟基酪 醇、白藜芦醇和其衍生物、代谢物或类似物。

在本发明的具体实施方式中，营养药物性组合物，除了上述所定义的 活性成分以外，还包含至少一种选自如下的类胡萝卜素：β-胡萝卜素、叶 黄素、玉米黄质、番茄红素和β-隐黄质。

除了哺乳动物和人类以外，本发明特别关心的动物为例如，家畜或宠 物，诸如马、单峰骆驼(camels dromedaries)、狗、猫和鸟以及动物园圈 养动物。家畜、宠物和动物园动物优选经由食物(例如宠物食品，包括其 饮用水)摄入活性成分。

而且，已经发现本发明的组合物对肌肉损耗过程中所涉及到的各种不 同关键途径起作用。本发明的组合物使动物模型中的肌肉质量和肌强度增 大。

因此，本发明提供了一种用于治疗肌肉消瘦失调症的组合物，所述失 调症例如包括肌营养不良症以及由癌症、AIDS、风湿性关节炎、肾衰竭、 尿毒症、慢性心力衰竭、与年龄相关的肌肉减少症、长期卧床、脊髓伤 痛、中风、骨折所引起的肌肉消瘦。本发明还提供了一种用于治疗代谢失 调症的方法，所述失调症包括肥胖、糖尿病、高脂血症和骨流失(bone loss)。

在本发明的优选实施方式中，所述组合物包括EGCG和白藜芦醇的组 合、羟基酪醇和白藜芦醇的组合、EGCG和番茄红素的组合、EGCG和β- 隐黄质的组合或羟基酪醇和番茄红素的组合。而且，可以将多种维生素和 矿物补充剂加入本发明的营养药物性组合物中，以得到适当量的在一些膳 食中遗失的必须营养。多种维生素和矿物补充剂也可用于疾病的预防并防 止由于生活方式造成的营养流失和不足。

在其它实施方式中，本发明的营养药物性组合物包括白藜芦醇及其衍 生物、代谢物或类似物，以及至少一种选自如下的额外组分：EGCG、羟 基酪醇及其衍生物、代谢物或类似物，特别是白藜芦醇和EGCG。组合物 中上述白藜芦醇化合物(特别是白藜芦醇)的含量足以为成人(体重约70 kg)提供约0.5mg/天至约2000mg/天，优选约5mg/天至约500mg/天的 剂量。因此，如果营养药物组合物为食物或饮料，则其中所含的白藜芦醇 化合物(特别是白藜芦醇)的量适当为约0.2mg至约500mg每份。如果 营养药物组合物为药物配制品，则该配制品可以包括约0.5mg至约500 mg每固体剂量单位(例如每颗胶囊或每片药片)，或对于液体配制品可 以为约0.5mg日剂量至约2000mg日剂量。优选地，EGCG的使用浓度使 得成人(体重约70kg)的日消耗量为10mg/天至2000mg/天。每份食物 或饮料适于包含约2mg至约500mg的EGCG。如果营养药物组合物为药 物配制品，则该配制品中EGCG的含量为约5mg至约500mg每剂量单位 (例如每颗胶囊或每片药片)，或对于液体配制品含量为约10mg日剂量 至约2000mg日剂量。

替换EGCG或除了EGCG以外，组合物可以包含羟基酪醇。该组合物 中羟基酪醇的含量可以为待服用其的研究对象提供约0.01mg/kg体重至约 60mg/kg体重的日剂量。每份食物或饮料适于包含约0.3mg至约1250mg 的羟基酪醇。如果营养药物组合物为药物配制品，则该配制品中羟基酪醇 的含量为约1mg至约4000mg每剂量单位(例如每颗胶囊或每片药 片)，或对于液体配制品含量为约1mg日剂量至约4000mg日剂量。

在类胡萝卜素选自β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质、番茄红素和β-隐 黄质的情况下，优选地，这种类胡萝卜素的使用浓度使得包括人(体重约 70kg)的动物的日消耗量为0.05mg/天至50mg/天(相当于约0.0007至约 0.7mg/kg体重的日剂量)，更优选为0.5mg/天至30mg/天。每份营养药 物性组合物优选包含0.05mg至约50mg的类胡萝卜素。如果该组合物为 药物配制品，则该组合物中类胡萝卜素的含量优选可以为约0.5mg至约 50mg每剂量单位(例如每颗胶囊或每片药片)或液体配制品单位。

本文中所用的术语“份”指成人在一顿饭时间内通常所摄取的食物或 饮料的量，例如可以在约100g指约500g的范围内。

上述所定义的组合物的活性成分具有不同的作用机理，因而在预防肌 肉损耗、萎缩以及哺乳动物(特别是人类)中的相关肌肉失调症的过程中 具有协同作用。

以下实施例进一步说明本发明。

实施例1

喂养C57BLKS/J db/db小鼠(n＝20/组)白藜芦醇、EGCG以及这两 种化合物的组合3个月，来测定其对肌肉质量的功效。C57BLKS/J db/db 小鼠由于瘦素受体的缺乏患有严重的代谢失调症，并且由于老化患有肌肉 质量损耗。肌肉消瘦与慢性代谢紊乱相关。而且，在啮齿动物和人类二者 中，通过各种手段所诱导产生的肌肉消瘦在肌肉解剖学、横截面、功能、 纤维型转换、收缩蛋白表达和组织学中导致类似变化。另外，已证明数种 试剂可用于调节啮齿动物和人类二者中的骨骼肌萎缩症。这些试剂包括合 成代谢类固醇、生长激素、胰岛素类生长因子1和β-肾上腺素受体激动 剂。因此，啮齿动物模型可用于评估化合物的抑制肌肉消瘦的功效。

雄性db/db小鼠来自Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME，USA)。 该实验使用8周大的成年小鼠。将小鼠单个圈养在带有草垫的塑料笼中， 并允许其自由获取标准啮齿动物饲料和自来水。控制动物舍的温度(24 ℃)、湿度(55％)和光照(12小时明-暗循环)。将动物随机分成四组。 以与饲料混合的形式施予白藜芦醇和EGCG。玉米纤维素(膳食的1％) 作为白藜芦醇和EGCG的载剂以及单独使用时用作安慰剂。第1组摄入安 慰剂；第2组摄入含有0.08白藜芦醇的膳食；第3组摄入含有0.08％ EGCG的膳食；第4组摄入含有0.08白藜芦醇和0.08％EGCG的膳食。在 整个研究过程中测定体重和食物摄取量。治疗3月后，通过核磁共振 (NMR)测定肌肉总质量。在整个研究期间，各组之间的食物摄取量没有 明显区别。

各个治疗组的体重和肌肉组织重量列于表1中。

表1：治疗3个月后db/db小鼠的体重(BW)、肌肉质量和相对于基线的 变化。

在未经治疗的动物中(对照)，肌肉质量降低了2％。相反，在百藜 芦醇、EGCG和白藜芦醇+EGCG组中，肌肉质量分别增加了6％，3％和 9％。因此，施予白藜芦醇、EGCG和这二者的组合防止了小鼠中的肌肉损 耗。白藜芦醇和EGCG的组合使肌肉质量明显增加，比单独使用任意一种 单一化合物更有效。

实施例2：药物组合物(采用如下成分通过常规配制过程来制备)

软质明胶胶囊

采用如下成分通过常规配制过程来制备软质明胶胶囊：

活性成分：白藜芦醇10mg，维生素E50mg；

其它成分：甘油、水、明胶、植物油。

硬质明胶胶囊

采用如下成分通过常规配制过程来制备软质明胶胶囊：

活性成分：白藜芦醇5mg，EGCG 100mg，染料木黄酮5mg，维生 素E 50mg，维生素K 1mg；

其它成分：填料：乳糖或纤维素或纤维素衍生物，润滑剂(如果需 要)：硬脂酸镁(0.5％)

片剂

采用如下成分通过常规配制过程来制备片剂：

活性成分：白藜芦醇5mg，EGCG 50mg，维生素E 20mg；

其它成分：微晶纤维素，二氧化硅(SiO2)，硬脂酸镁，交联羧甲基 纤维素钠(cross carmellose sodium)。

实施例3采用如下成分通过常规过程来制备食物：

含有白藜芦醇、EGCG和羟基酪醇的软饮料可以如下制备：

1.1果汁浓缩液和可水溶香味剂    [g]

橙浓缩液

60.3°Brix，5.15％酸度         657.99

柠檬浓缩液

43.5°Brix，32.7％酸度         95.96

橙香味剂，可水溶               3.43

杏香味剂，可水溶               6.71

水                             26.46

1.2色素

β-胡萝卜素10％CWS             0.89

水                             67.65

1.3酸和抗氧化剂

抗坏血酸                       4.11

无水柠檬酸                     0.69

水                             43.18

1.4稳定剂

果胶                           0.20

苯甲酸钠                       2.74

水                             65.60

1.5可油溶香味剂

橙香味剂，可油溶               0.34

蒸馏的橙油                     0.34

1.6活性成分

白藜芦醇、EGCG和羟基酪醇的用量为，5mg白藜芦醇/每份，10mg EGCG/每份和5mg羟基酪醇/每份

将果汁浓缩液和可水溶香味剂进行混合，而不掺入空气。将色素溶于 去离子水中。将抗坏血酸和柠檬酸溶于水中。将苯甲酸钠溶于水中。在搅 拌过程中加入果胶，并且在沸腾的同时使其溶解。将该溶液冷却。将橙油 和可油溶香味剂预混。将1.6中所涉及到的活性成分搅拌加入果汁浓缩混 合物(1.1)中。

为了制备软饮料，将1.1至1.6所有部分混合在一起，然后利用Turrax 和高压均化仪(P1＝200bar，p2＝50bar)均化。

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