广州健康院合作发现调控体细胞重编程的“变阻器”分子

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院跨物种干细胞与疾病建模研究组在Stem Cell Reports期刊上在线发表了题为“Dose-Resolved Control of Somatic Reprogramming by Rora”的研究论文，并同期配发伊利诺伊大学芝加哥分校Constantinos Chronis教授的专题Preview。该研究利用诱导多能干细胞为模型，对小鼠核受体家族蛋白进行了系统性重编程活性筛选。结果发现核受体RORA剂量依赖地调节体细胞重编程：低剂量下，RORA通过调节炎症屏障促进体细胞重编程；高剂量下，RORA通过控制WNT信号输出抑制体细胞重编程。本研究首次发现转录因子作为“变阻器”而非简单“开关”调节细胞命运转变，揭示了核受体调节在细胞命运塑造中的独特作用。

核受体作为一类能整合多种细胞信号的重要转录因子，在发育、代谢、免疫等过程中发挥关键作用，但其在体细胞重编程中的功能和机制尚不明确。

研究团队通过对小鼠49个核受体蛋白进行系统性的重编程活性测试，首先发现：ROR亚家族（Rora、Rorb、Rorc）成员均能一致性提升重编程效率，其中Rora促进效果最为显著。进一步的剂量测试实验意外发现：随着Rora表达量升高，重编程效率先升后降，呈现出清晰的“低剂量促进、高剂量抑制”效应。

研究团队进一步展开了Rora的结构和功能研究。通过结构域拆分，发现DNA结合结构域（DBD）与配体结合结构域（LBD）是Rora发挥促进功能所必需，而N端结构域（NTD）则是介导高剂量下的抑制效应的关键区域。在机制层面，研究团队通过整合RNA-seq、CUT&Tag、ATAC-seq、IP-MS多组学数据，提出如下模型：低剂量下，Rora通过削弱IFN-γ相关免疫信号促进重编程；高剂量下，Rora通过抑制WNT通路输出造成重编程效率下降。该模型为理解Rora的剂量效应提供了机制线索。

本研究提出了转录因子作为细胞命运转变的“变阻器”而非简单“开关”的观点，拓展了对细胞命运调控的认知边界。研究成果提供了核受体剂量调节参与细胞命运转变的范式，为细胞命运精细调控和工程化改造提供了新思路。

本研究工作由中国科学院广州生物医药与健康研究院、中国科学院香港创新研究院再生医学与健康中心等单位合作完成，并得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广州市科技计划、Health@InnoHK 项目、广东省基础与应用基础研究基金、广东省科技计划、中国博士后科学基金等项目支持。刘晶研究员与Manish Kumar为论文共同通讯作者，王海云、李钰莎、尹春蔻为论文共同第一作者。

论文链接

图  RORA在体细胞重编程中的双相剂量效应模型

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