新视角｜瞿介明教授：溯源慢性气道炎症始动机制，揭示靶向治疗新方向

引言

慢性气道炎症性疾病的核心本质，是气道炎症持续发生、逐级放大并迁延进展的慢性病理过程[1-3]。气道炎症由多种免疫细胞和细胞因子共同参与，形成环环相扣的炎症级联网络[2,3]。若仅聚焦炎症通路中的单一环节，则难以完整阐释炎症在疾病发生发展中的全貌，也无法从源头实现有效干预。

因此，溯源找到驱动这一疾病进程的始动源头与核心枢纽尤为关键，不仅有望突破现有治疗局限，还可为实现慢性气道炎症性疾病高效管理提供新思路。为此，本期特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授，系统解析气道上皮在慢性气道炎症性疾病发生发展中的关键作用及其带来的治疗启示。

Q1：病理条件下，气道上皮如何在慢性气道炎症性疾病的发生发展中发挥关键作用？

瞿介明教授：

气道上皮受损后，释放上皮预警素，启动炎症级联反应，诱发气道炎症性疾病。呼吸道作为人体与外界持续接触的开放器官，时刻面临着外部环境的刺激。气道上皮是人体呼吸系统抵御外界环境有害刺激的第一道屏障[1]。面对过敏原、空气污染、病毒或细菌感染等持续刺激时，上皮首先受到侵犯并出现损伤[1,2]。此时，上皮细胞的功能可由「免疫稳态维持」转向「炎症激活」，在快速识别危险信号的同时，迅速启动预警系统，并释放一系列上皮预警素[1-3]。这些预警素可以理解为炎症反应的「信号哨兵」，通过激活多种免疫细胞，串联起固有免疫和适应性免疫，释放多种炎症因子，开启炎症级联反应[2,3]。

值得关注的是，炎症因子还可能反向作用于气道上皮，形成正反馈，促进其释放更多上皮预警素，持续放大炎症级联反应，继而引发一系列病理变化[2]。

除了调控炎症反应本身，上皮预警素还可参与到疾病病程发展的关键环节，对气道高反应性和气道重塑的形成发挥重要调控作用。其可通过激活成纤维细胞、气道平滑肌细胞等结构细胞，驱动气道重塑[3]。其中，胸腺基质淋巴生成素（TSLP）是驱动气道高反应性相关的重要上游因素之一，在机制上可通过作用感觉神经、肥大细胞和气道平滑肌等环节，诱导并维持气道高反应性，也可通过与肥大细胞的相互作用参与气道重塑[5,6]。

Q2: 气道上皮受损后释放的上皮预警素是如何驱动和维持气道炎症反应的？

瞿介明教授：

气道上皮释放的预警素位于炎症级联反应的顶端，可同时驱动 2 型和非 2 型炎症[3,4]。

在 2 型炎症中：

TSLP 作为关键调控因子，可促进树突状细胞的抗原递呈，推动初始 T 细胞向 2 型辅助性 T 细胞（Th2）分化，并诱导 B 细胞合成免疫球蛋白 E（IgE），从而开启过敏性炎症通路；同时还可激活 2 型固有淋巴样细胞（ILC2）产生 IL-5 和 IL-13，促进嗜酸性粒细胞性炎症的发生[7]。

IL-33 则可作用于已分化的 Th2 细胞，促进下游炎症因子释放，并与 TSLP 协同激活 ILC2，形成 2 型炎症调控的合力[8,9]。

IL-25 则作为辅助因子，可增强 TSLP 介导的 2 型炎症效应，使炎症信号进一步放大[10]。

在非 2 型炎症中：

TSLP 可通过诱导初始T细胞向 Th17 分化，驱动中性粒细胞向气道浸润，引发中性粒细胞性炎症[11]。

IL-33 以还原型形式与中性粒细胞表面的受体结合，进一步增强中性粒细胞的活化程度，加剧非 2 型炎症反应[4,11]。

上皮损伤释放预警素驱动多条炎症通路级联反应，持续激活的炎症又可进一步损伤气道上皮屏障，最终形成「上皮损伤—预警素释放—炎症加剧—进一步上皮损伤」的恶性循环[2]。气道由短期的急性炎症反应逐渐转变为持续存在的慢性炎症，正是这种自我维持和持续放大的炎症特征，显著增加了慢性气道炎症性疾病的治疗难度[2,3]。

Q3：气道上皮作为炎症启动枢纽的机制认知，可为优化慢性气道炎症性疾病的治疗策略带来哪些启发？

瞿介明教授：

气道上皮损伤是慢性气道炎症发病核心的全新认知视角，彻底重塑了学界对这类疾病发病机制的理解。总结来说，慢性气道炎症性疾病并非仅由单纯的免疫细胞异常活化导致，而是以气道上皮功能障碍为起点，预警素为核心调控因子，多炎症通路共同参与的一大类复杂疾病[1-4]。这一从炎症下游到炎症源头的认知变化，为治疗策略提供了新的启示：靶向上皮预警素，干预上游通路、调控炎症源头，有望从源头阻断炎症级联反应；也提示临床管理重点应从关注控制炎症相关症状，转向如何恢复气道上皮健康并维持气道健康。

炎症机制认知的深入也不断推动着药物的更新。既往生物制剂主要作用于炎症通路的下游靶点：如抗 IgE 单抗可通过特异性地与游离 IgE 的 Fc 段结合，降低游离 IgE 水平。抗 IL-5 单抗可特异性结合 IL-5，阻断 IL-5 信号通路，抑制体内的嗜酸性粒细胞的生物活性并使其数量降低至正常水平。抗 IL-5Rα 单抗通过阻断 IL-5 信号通路，并利用抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），诱导自然杀伤细胞直接杀伤嗜酸性粒细胞，从而降低外周血、痰及组织中的嗜酸性粒细胞计数。抗 IL-4Rα 单抗与 IL-4Rα 结合，同时阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路，抑制气道炎症，降低 FeNO、痰嗜酸性粒细胞和 IgE 水平[12]。

而作用于上游靶点生物制剂的出现，为应对多条炎症通路激活的复杂炎症特征带来了全新思路，抗 TSLP 单抗通过阻断 TSLP 与其受体的结合，突破生物标志物水平限制，从源头有效调控多条炎症通路、抑制气道炎症[2-4,13]。

小结

气道上皮不只是被动屏障，也可主动响应外界刺激并参与炎症调控，在慢性气道炎症性疾病的发生和进展中发挥关键作用。上皮受损后快速释放上皮预警素，可迅速启动 2 型及非 2 型炎症通路，诱发气道炎症性疾病的发生；同时炎症持续又会加重上皮损伤，形成「上皮损伤—预警素释放—炎症加剧—进一步损伤」的恶性循环，推动气道高反应性与气道重塑的发生发展[1-5]，导致疾病进一步进展。

这一机制认知的深化，为慢性气道炎症性疾病诊疗带来了重要启示：源头干预，或可更好应对复杂炎症通路的难题。着眼长远，未来临床管理重点应从关注控制炎症相关症状，转向如何恢复气道上皮健康，以期实现更为长效的疾病管控。

专家简介

瞿介明 教授

二级教授，博士及博士后合作导师

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科主任医师

• 美国微生物科学院院士

• 瑞金医院学术委员会主任与终身教授

学术任职：

• 第十一届中华医学会呼吸病学分会 主任委员

• 中国医师协会呼吸医师分会 候任会长

• 第二届中国临床实践指南联盟（GUIDANCE）主席

• 全国麻醉和呼吸设备标准化技术委员会 主任委员

• 上海市医师协会呼吸内科医师分会 会长

• 上海市医学会呼吸病学专科分会 第十届主任委员

• 上海交通大学医学院呼吸病研究所所⻓

• 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任

• 中华结核与呼吸杂志 总编、中华内科学杂志 副总编、 Science Bulletin 副主编

• 作为负责人承担国家自然科学基金项目 9 项（其中重点项目 2 项，专项 1 项）、牵头承担科技创新 2030——四大慢病重大课题、科技部国家重点研发项目和应急项目各 1 项、科技部国家重点基础研究子课题 2 项等十余项课题。

• 以第一完成人获上海市科学技术进步奖一等奖 2 次、亚太临床医学奖、国家教育部科技进步二等奖、上海医学科技奖一等奖等科技成果奖共 8 次。

• 以通讯作者/第一作者（含共同）在 Lancet、BMJ、Cell、Lancet RM、Cell Research 等国际权威杂志发表 SCI 论文 158 篇，累计影响因子 1,200 余分。

内容策划：杨兹

内容审核：张中珩

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