“半途而废”的神药？停药即反弹？坚持使用司美格鲁肽1年的比例不足50%！停药后发生了什么？

“不节食不运动，轻轻松松瘦20斤，每周仅注射一次”，这样的宣传语怎能让人不心动？于是乎，司美格鲁肽成为了众多减肥人士梦寐以求的神药，甚至多国陷入了供应短缺的状态。司美格鲁肽的减肥效果究竟有多“神”？“网红减肥神药”的一炮而红，还要回溯到特斯拉CEO 埃隆·马斯克在社交媒体上晒出的自己“暴瘦”的图片——在度假照被嘲笑肥胖后，马斯克仅用了一个月的时间就成功减去20磅（约9kg）！而他自曝成功减肥的秘诀是：禁食与Wegovy（活性成分：司美格鲁肽 Semaglutide）。

马斯克减肥前后对比图事实上，司美格鲁肽最初被批准用于降血糖。作为新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，司美格鲁肽能有效地抑制胰高血糖素的释放，从而间接发挥降低血糖的作用。该药物的一大优点在于：体内半衰期在1周左右，因此能实现一周给药一次。凭此，“一周打一次”的司美格鲁肽迅速取代了上一代降糖药，并于2021年4月在我国上市。

图源：网络司美格鲁肽能“跨界”减肥的原理并不复杂，或者说其控制体重的作用算是“顺带”——因其能够模拟胰高血糖素的作用，增加了人体对胰岛素的敏感性；在此基础上，饭后的饱腹感提升了，胃排空的速率减慢了，自然能够减少饥饿感、热量摄入以及体重。不可否认的是，司美格鲁肽用于减肥的效果，短时间来说确实是显著的。早在2021年，NEJM发布的全球性重磅临床试验显示：仅需每周给药一次2.4mg，在68周的持续用药之后，司美格鲁肽使得肥胖者的体重降低了15.3kg！此外，JAMA上的研究还将司美格鲁肽的减肥效果与另一常见减肥药“利拉鲁肽”进行了对比，结果发现，使用司美格鲁肽的参与者的体重平均降低了15.8%，显著优于利拉鲁肽组的6.4%。

试验组与对照组的体重变化情况(图源：NEJM）人们使用抗肥胖药物的持久性如何？但除了药效之外，一个更令人在意的问题是：类似于司美格鲁肽的抗肥胖药物（AOM）持久性如何？为什么人们无法坚持服用减肥药呢？为了回答这一问题，来自美国克利夫兰医学中心的研究人员调查了多种AOMs的用药持久性以及无法坚持用药的原因。结果显示：随着随访时间的延长，坚持服用AOMs的比例显著下降，从3个月的44%降低到1年时的19%。为什么还有一大半的人放弃服用该药物呢？这是本研究试图回答的问题。

https://doi.org/10.1002/oby.23952研究者从俄亥俄州和佛罗里达州的大型卫生系统中2015年至2023年的电子健康记录里筛选出符合纳入标准的研究对象——最终确认了1911名患者，体重指数（BMI）≥30kg/m^2，且在该时间段内首次使用AOM。其中，AOMs为FDA批准的、用作慢性体重管理的药物以及剂型，包括芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、奥利司他、司美格鲁肽注射液2.4mg和利拉鲁肽注射液3mg。整个队列的统计显示，有34%服用纳曲酮-安非他酮，26%服用芬特明-托吡酯，25%注射了司美格鲁肽，14%注利拉鲁肽以及0.9%的奥利司他。研究者在随访期间观察到，3个月时，整个队列中仍有44%的受试者在坚持使用AOM药物；到了6个月，该比例降低至33%；而在1年之后，仅剩19%的患者还在坚持服用AOM。具体来说，不同药物的持续率差异很大。比如，在3个月和6个月时，司美格鲁肽有着最高的持续率，分别为63%和56%，其次是利拉鲁肽的52%和37%。但在服用药物一年后，纳曲酮-安非他酮的持续率仅为10%，即使持续率最高的司美格鲁肽，也下滑一半以上，降至40%。

不同药物的坚持用药占比
为什么人们会停止使用AOM呢？首先，AOM并不平价，甚至算得上高昂，从每月200美元（芬特明-托吡酯）到1300美元（3.0mg利拉鲁肽和2.4mg司美格鲁肽）不等。而这些AOMs大多不属于医保报销的范畴，尤其是昂贵的新一代减肥药——胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），相当于要“自费”减肥。此外，随着减肥神药的“一炮而红”，某些国家的司美格鲁肽甚至出现了短缺的现象，一定程度上也限制了患者获取药物的能力，导致AOMs的停用。其次，除了现实因素之外，司美格鲁肽等GLP-1药物可能引起的不良反应，也受到了越来越广泛的关注。此前，JAMA上刊登的、由哥伦比亚大学医学院科研人员开展的研究，给了大众“当头一棒”——包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂恐存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关。该研究发现，与使用安非他酮+纳曲酮药物进行减肥的相比，两种GLP-1激动剂司美格鲁肽和利拉鲁肽诱发的4种胃肠道不良反应的发病率均更高，包括胆道疾病（比如胆囊炎、胆结石和胆总管结石）、胰腺炎（包括胆结石性胰腺炎）、肠梗阻和胃痉挛。

GLP-1激动剂与安非他酮-纳曲酮使用者的胃肠道疾病发生风险FDA通报的最常见胃肠道不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等等，更有甚者可能会出现肠梗阻、胃轻瘫等更为严重的疾病。JAMA上刊登的另一项研究也对司美格鲁肽的副作用进行了报道，结果显示，使用司美格鲁肽治疗组出现胃肠道副作用的概率高达84.1%。第三，也是很关键的一点是，司美格鲁肽并非一打就瘦的“傻瓜针”，而需要配合饮食以及生活方式的管理。在停药之后，很容易出现反弹的现象——一项临床试验显示，在接受司美格鲁肽治疗的参与者停药一年后，减轻的体重恢复了超过50%。也就是说，坚持使用司美格鲁肽，确实可以保证体重的减轻；但一旦干预停止，反弹的可能性恐怕会更高。事实上，人体产生的内源性GLP-1与这些注射的人造GLP-1具有一定的差异。前者会在餐后释放，但不会持续很长时间，且会被身体迅速代谢掉；相比之下，后者的活性往往更高（甚至是内源性GLP-1的10倍），持续时间也会更长，让患者在注射后维持更长久的饱腹感。“吃得少、不易饿”，自然也会更瘦。然而，由于人为的干预，即外源性GLP-1的增加，身体检测到更高水平的“假”GLP-1后，合成的内源性GLP-1会随之减少。在突然停药之后，体内原本高水平的GLP-1骤然下降，饥饿和食欲会“报复性回归”，导致体重的迅速反弹。

看来“坐躺瘦”的美梦在现阶段还是很难实现的，在用药之后的体重维持才是更大的考验！

参考资料：[1] Gasoyan H, Pfoh ER, Schulte R, Le P, Rothberg MB. Early- and later-stage persistence with antiobesity medications: A retrospective cohort study. Obesity (Silver Spring). 2023 Dec 6. doi: 10.1002/oby.23952. Epub ahead of print. PMID: 38053443.[2] Khoo TK, Lin J. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Jul 1;385(1):e4.[3] Rubino DM,et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Jan 11;327(2):138-150.[4] Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. Published online October 05, 2023. doi:10.1001/jama.2023.19574

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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