枸杞果实中的超级成分：多糖如何成为高脂高糖饮食的救星，重塑认知健康！

神经炎症是发生在中枢神经系统（CNS）的炎症反应，可能导致神经元丧失和脑损伤，引发认知障碍。在神经退行性疾病如帕金森病和阿尔茨海默病中，神经炎症起关键作用。研究显示，高脂肪高果糖饮食（HFFD）破坏肠道屏障，加重脂多糖（LPS）进入血液循环，激活胶质细胞，增强海马突触吞噬作用，导致认知功能障碍。此外，HFFD还会影响神经回路、神经内分泌活动及神经递质代谢，引发海马损伤。

枸杞是我国传统中药，种植于西北半干旱盐碱地区，历史悠久。枸杞果实具有免疫调节、抗肿瘤、抗衰老、降糖、降脂等作用，主要化学成分有多糖、黄酮、类胡萝卜素、维生素和生物碱。枸杞果实中的多糖（LBPs）在体内外均具有神经保护作用，如抑制炎症介质产生、改善内质网应激、缓解缺氧引起的空间记忆缺陷。但LBP的神经保护机制和靶点尚不明确。

一篇发表在《International Journal of Biological Macromolecules》杂志，名为“The polysaccharides from the fruits of Lycium barbarum ameliorate high-fat and high-fructose diet-induced cognitive impairment via regulating blood glucose and mediating gut microbiota ”的文章研究了LBPs对HFFD喂养小鼠的神经保护作用。

图1 论文首页

LBPs对HFFD喂养小鼠脑认知功能障碍的影响

该研究分为常规对照组（NC）、HEED组以及LBPs组（图2A）。各组在训练期间平均逃逸潜伏期均显著降低，LBPs组小鼠的潜伏期较HFFD组短（图2B）。因此，在第5天的探针路径训练中，记录小鼠的代表性游泳路径。HFFD组小鼠的搜索策略为随机且不规则，而NC组小鼠的搜索策略有偏倚（图2C）。与NC组相比，HFFD组的平台跨越次数、在目标象限的距离百分比和花费在目标象限的时间百分比均显著减少。然而，LBPs的干预可以逆转HFFD喂养的小鼠的这些变化（图2D-F）。结果表明，LBPs可改善HFFD引起的行为功能障碍。此外，研究者还采用y-迷宫测试来评估短期记忆。如图2G所示，与NC组相比，HFFD组的自发交替评分明显降低。但与HFFD组相比，LBPs组的自发交替评分有所改善，提示LBPs可改善HFFD喂养诱导的海马依赖性空间记忆的下降。

图2 LBPs对HFFD喂养小鼠脑认知功能障碍的影响

LBPs对HFFD诱导的体重增加和血浆细胞因子变化的影响

小鼠喂食12周，每周记录体重（图3A）。与NC组相比，HFFD组在第2至第12周的体重更高，HFFD喂养的小鼠肾周脂肪和附睾脂肪质量也显著高于标准饮食喂养的小鼠。然而，与NC组相比，LBPs干预后的小鼠体重增加有所缓解。如图3C所示，与NC组相比，HFFD组的脂肪滴增大，LBPs处理后有一定改善。研究表明，神经胶质细胞的过度激活导致了大量促炎细胞因子的释放。为了评估LBPs对HFFD喂养引起的学习和记忆损伤程度，研究者测量了血浆中LPS和促炎细胞因子（IL-6和TNF-α）的水平。与NC组相比，HFFD喂养显著提高了小鼠血浆IL- 6、TNF-α和LPS水平（图3D）。然而，这些异常变化经LBPs治疗后改善。此外，与HFFD组相比，LBPs可降低HFFD喂养小鼠的LDL-C水平。

图3  LBP 对 HFFD 引起的体重增加和血浆细胞因子变化的影响

LBPs对HFFD喂养小鼠海马组织和与神经炎症相关的mRNA表达水平的影响

研究采用H&E染色分析其脑组织病理学变化。如图4A所示，与NC组相比，HFFD组海马神经元细胞的形态发生了明显的变化，并且在HFFD喂养的小鼠中也观察到核固缩和神经元损伤。然而，在HFFD喂养的小鼠中，用LBPs治疗后，这些变化得到了改善。荧光染色结果显示，HFFD组中Iba-1和GFAP的表达增加，而LBPs的干预显著降低了小鼠海马中这两种蛋白的平均荧光强度（图4B和C）。如图4H所示，与NC组相比，HFFD组海马组织中TNF-α和NLRP3的mRNA表达明显增加。LBPs干预可显著下调HFFD喂养小鼠中上述两种促炎因子的mRNA表达。与NC组相比，HFFD喂养的小鼠PSD-95的荧光染色区域明显下降（图4D）。然而，LBPs处理的小鼠海马中BDNF和PSD-95的mRNA表达量高于HFFD喂养的小鼠。结果表明，LBPs可改善HFFD诱导的神经炎症反应。

图4 LBP 对 HFFD 喂养小鼠海马组织和与神经炎症相关的 mRNA 表达水平的影响

LBPs改善了HFFD喂养小鼠的葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和胰岛形态

与NC组相比，OGTT刺激后HFFD喂养小鼠的AUC值高于NC组，且LBPs干预可显著提高HFFD喂养小鼠的糖耐量（图5B）。LBPs处理的小鼠的血糖浓度低于HFFD喂养的小鼠（图5C）。与HFFD组相比，LBPs组糖化血红蛋白明显下降，可用于评价长期血糖控制的效果。此外，LBPs干预后显示HOMA-IR指数较低，而HFFD喂养后则升高（图5E），表明LBPs可以减弱HFFD诱导的胰岛素抵抗。

关于LBPs对胰岛形态影响的研究显示，NC组的胰岛边界清晰，大小正常，而HFFD组的胰岛呈明显的萎缩，形状不规则。LBPs的干预可促进HFFD喂养后小鼠萎缩胰岛恢复正常大小（图5F）。结果表明HFFD喂养诱导胰岛β细胞的凋亡，导致胰岛素分泌功能的不足。而LBPs可以通过维持胰岛β细胞数量来保护胰岛功能，改善HFFD喂养小鼠的糖耐量和糖代谢情况。

图5 LBPs对HFFD喂养小鼠葡萄糖稳态、胰岛结构和功能恢复的影响

LBPs对HFFD喂养小鼠肠道菌群组成和功能的影响

Shannon指数反映各组肠道菌群群落的同质性和多样性无明显差异（图6A），而PCA和PCoA结果表明，三组动物的肠道微生物群之间有明显的分离（图6B和C），表明LBPs对HFFD喂养的小鼠肠道微生物群落结构有显著影响。

研究者鉴定了几个具有代表性的细菌属（图6D），与NC组相比，HFFD组Helicobactor和Desulfovibrio的相对丰度显著增加，Allobaculum 和 Romboutsia的相对丰度显著下降。此外，研究者发现Helicobactor, Desulfovibrio and Desulfovibrionaceae的相对丰度增加了8.02 %（p < 0.01），LBPs处理可逆转这一趋势（图6G）。

通过LEfSe方法分析LBPs对HFFD饲养小鼠肠道微生物群落的鉴别特征，具有代表性的37个ASVs的相对丰度，经过热图显示可见LBPs组Allobaculum和Lactoccus较为丰富，而HFFD组Desulfovibrionaceae和 Lactobacillus的相对丰度较高（图6I）。同时，研究还发现LBPs处理使得HFFD饲养的小鼠肠道菌群结构趋近于NC组。

为了深入探究生物系统在分子层面的优越功能，研究团队对HFFD与LBPs组进行了KEGG通路富集分析（图6L）。结果显示，HFFD喂养不仅上调了细菌分泌系统和细菌趋化基因，还促进了细胞凋亡及LPS生物合成。而LBPs的介入显著提升了丙酸、赖氨酸和类黄酮物质的生物合成，并促进了丙酮酸和丁酸的代谢。这些数据表明，LBPs能够改变HFFD喂养小鼠肠道微生物群的潜在功能能力，为宿主健康产生积极影响。

图6 NC、HFFD和 LBPs组间肠道细菌群落特征的比较

结论综合来看，LBPs能通过恢复肠道微生物群减轻HFFD小鼠的认知功能障碍，改善葡萄糖稳态。因此，LBPs是一种有潜力的功能性植物化学物质，可用于预防HFFD引发的认知障碍。但研究未明确各种途径间的互动，LBPs的具体作用机制需进一步探究。参考文献：Tian X, Dong W, Zhou W, Yan Y, Lu L, Mi J, Cao Y, Sun Y, Zeng X. The polysaccharides from the fruits of Lycium barbarum ameliorate high-fat and high-fructose diet-induced cognitive impairment via regulating blood glucose and mediating gut microbiota. Int J Biol Macromol. 2023 Dec 25;258(Pt 2):129036. doi: 10.1016/j.ijbiomac.

作者｜梅斯医学编辑 | 竹子

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