生命学院王一国团队发现“肌泌降糖素（Feimin）”调控运动产热及耐力的机制

控制饮食和加强运动是促进代谢健康的有效手段，有助于预防和控制肥胖、2型糖尿病及与衰老相关的肌少症等慢性代谢性疾病。然而，饮食与运动是否通过相同的分子机制来实现其代谢保护作用，仍然尚待明确。

2025年1月2日，清华大学生命科学学院王一国团队在《自然·代谢》（Nature Metabolism）期刊上在线发表了题为“胞内Feimin通过抑制肌肉产热提高运动耐力”（Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis）的研究论文。研究阐明了肌肉分泌因子“肌泌降糖素（Feimin）”在调节运动耐力中的作用及其机制。

在同期另一项“肩并肩”的研究中，该团队首次发现了一种由饮食诱导的肌肉分泌激素，并将其命名为“肌泌降糖素（Feimin）”，具有调节血糖的作用。在此项研究中发现，肌肉特异性Feimin敲除小鼠（Feimin MKO）表现出运动能力显著下降，同时能量消耗增加。有意思的是，Feimin缺失使小鼠在运动过程中体温明显升高。通过RNA-seq表达谱筛选，研究者发现位于肌浆网膜上的Sarcolipin（Sln）在Feimin缺失的情况下显著上调，而之前的研究已表明Sln对骨骼肌的产热和运动耐力至关重要。通过向Feimin MKO小鼠注射shSln-myo AAV以抑制Sln的表达，成功逆转了Feimin缺失引发的表型变化，表明Feimin通过调节Sln影响肌肉的产热和运动耐力。

研究的另一个重要发现是，运动可以促使细胞质中的Feimin（cFeimin）进入细胞核。为了探明运动后cFeimin是否通过入核来调节Sln的表达，研究者利用蛋白质组学筛选方法，发现cFeimin能够与转录因子FOXC2结合。通过免疫共沉淀实验等手段，证实了cFeimin与FOXC2的相互作用，并解析了其主要结合位点。进一步的研究中，团队构建了肌肉特异性Foxc2敲除小鼠（Foxc2 MKO），结果显示，Foxc2的缺失增强了小鼠的运动能力，同时抑制了运动中产生的产热反应。在此背景下，cFeimin的过表达或敲低均无法有效调节Sln的表达，表明cFeimin通过与FOXC2结合来调控Sln的表达，从而影响肌肉的产热和运动表现。

图1 运动后cFeimin入核，抑制Sln表达进而减少肌肉产热并提高运动耐力

研究还指出，AMPK作为调控运动代谢的重要信号分子，在运动过程中发挥关键作用，能够促进cFeimin在细胞核内的积累。当注射AMPK抑制剂compound C后，cFeimin在细胞核内的聚集明显减弱。磷酸化质谱分析显示，AMPK能够调节cFeimin的T112和T128两个磷酸化位点；突变实验进一步证实，这些位点的磷酸化对cFeimin的核质定位至关重要。此外，研究还发现，在肌肉特异性敲除AMPKa1/2小鼠的实验中，AMPK调节肌肉产热和运动耐力的作用得到了验证。通过连续注射AMPK激动剂AICAR模拟运动过程，同样支持AMPK通过调节“cFeimin-FOXC2-SLN信号轴”来发挥对运动的调控作用。

综上所述，该研究揭示了“AMPK-cFeimin-FOXC2-SLN信号轴”在调控运动产热和运动耐力中的关键作用（见图1）。同期的两项研究共同表明，发现的Feimin在饮食和运动这两个重要生活方式过程中均发挥作用。在进餐后，Feimin的水平升高，调节血糖稳态；而在运动后，cFeimin进入细胞核，调控肌肉的产热和运动耐力。这一发现为我们提供了全新的思路，有助于深化对“饮食与运动”生活方式干预代谢性疾病的理解与应用。

本研究的通讯作者为清华大学生命学院王一国副教授，博士后彭颖和贾良杰博士（已毕业）为论文的第一作者。胡啸博士（已毕业）、石晓柳博士后、2020级博士生房欣蕾，以及北京大学的邱义福教授、南京大学的甘振继教授也为该研究作出了重要贡献。特别感谢清华大学的邓海腾教授和厦门大学的林圣彩教授对该研究的宝贵建议和帮助。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委员会、清华大学笃实项目、清华大学生命学院国之栋梁项目和清华-北大生命科学联合中心的经费支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01176-8

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