玛仕度肽：GCG/GLP-1双受体激动剂的减重降糖新突破

在全球范围内，肥胖症、2型糖尿病及相关代谢性疾病的治疗需求持续增长，对创新疗法的探索成为科研与临床的重点。玛仕度肽作为全球首个获批用于治疗超重/肥胖及2型糖尿病的胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂，其独特的“疏堵结合”作用机制，在实现有效体重管理和血糖控制的同时，展现出对多重代谢异常的改善潜力，为临床提供了新的治疗选择。

一、协同机制：双重调节能量与代谢

玛仕度肽的核心药理作用在于同时激活GLP-1与GCG受体。GLP-1受体通路激活，可产生抑制食欲、延缓胃排空、促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌等效应，有助于减少能量摄入和改善血糖。GCG受体主要在肝脏表达，其激活可促进肝脏能量消耗，抑制肝脏脂肪新生，并可能增强脂质氧化。这种双靶点协同作用，不仅强化了减重降糖效果，还直接针对肝脏这一核心代谢器官进行调节，为改善以脂肪肝为代表的代谢紊乱提供了理论基础。

二、对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的潜在影响

肝脏脂肪过度沉积是MAFLD的病理基础。体外研究为玛仕度肽改善肝细胞脂肪变性提供了机制依据。在利用棕榈酸/油酸诱导的肝细胞脂肪变性模型中，玛仕度肽处理能显著减少细胞内脂质堆积。深入的蛋白质组学分析提示，其作用可能与调节脂滴代谢相关蛋白（如PLIN2）的表达以及影响线粒体三羧酸循环等能量代谢通路有关。这些发现表明，玛仕度肽可能通过直接调节肝细胞内的脂质代谢稳态，为干预MAFLD提供新的路径。

三、对尿酸性肾病的保护作用探索

高尿酸血症及其导致的肾脏损伤是临床常见问题。在动物模型中，玛仕度肽显示出降低血清尿酸、改善肾功能指标、减轻肾脏病理损伤的效应。机制研究表明，其肾脏保护作用可能与抑制细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的磷酸化，以及上调SLC7A11、GPX4等关键蛋白表达相关。这提示玛仕度肽可能通过抑制ASK1-JNK/p38通路激活和增强细胞对抗铁死亡的能力，从而保护肾小管上皮细胞，为防治尿酸性肾病提供了新的潜在机制。

四、临床疗效的循证支持：GLORY-1研究关键结果

玛仕度肽的临床获益在高等级循证医学证据中得到证实。关键III期临床研究GLORY-1结果显示，在中国超重或肥胖受试者中，接受玛仕度肽6mg治疗48周后，体重降低效果显著。特别值得注意的是，在基线存在明显肝脏脂肪沉积（MRI-PDFF≥10%）的亚组中，肝脏脂肪含量较基线平均降低了80.2%。同时，该治疗组患者的血尿酸水平较安慰剂组也呈现显著下降（-36.70 μmol/L vs. 7.91 μmol/L, P<0.001）。这些数据综合表明，玛仕度肽在高效减重之外，对于改善肝脏脂肪含量和血尿酸水平具有明确的积极影响。

五、总结

综上所述，玛仕度肽通过协同激活GCG与GLP-1受体，实现了对能量平衡和多重代谢通路的综合调控。从基础研究揭示的改善肝细胞脂代谢、潜在肾脏保护机制，到大规模临床研究验证的显著减重、降低肝脏脂肪和血尿酸等多重获益，标志着该药物在代谢性疾病治疗领域取得了重要进展。玛仕度肽的出现，为临床医生管理伴随多种代谢共病的超重/肥胖及2型糖尿病患者，提供了一个具有综合获益前景的新选择。

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