奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂（I）（华能制药）

成份

本品为复方制剂，其组份为奥美拉唑与碳酸氢钠。

1. 奥美拉唑

化学名称：5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)-亚磺酰基)-1H-苯并咪唑。

化学结构式：

分子式：C17H19N3O3S

分子量：345.42

2. 碳酸氢钠

分子式：NaHCO3

分子量：84.01

辅料：三氯蔗糖、蔗糖、黄原胶、木糖醇和菠萝粉末香精。

规格

每袋含奥美拉唑 20 mg 和碳酸氢钠 1680 mg

不良反应

1. 临床试验经验

由于临床试验是在多种不同条件下进行的，药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验相比，可能无法真实反映临床实践中观察到的不良反应率。

据国外文献报道，在美国进行的 465 名患者的临床试验中，使用奥美拉唑治疗所产生的不良反应在 1% 或以上的总结如下表。

在双盲和开放的国际多中心临床试验中，总结接受奥美拉唑治疗的 2631 例患者与受试者的不良反应情况，不良反应在 1% 或以上的数据如下。

2. 上市后经验

奥美拉唑上市后使用过程中，已经发现如下不良反应，由于这些不良反应由数量不明的人群自发报告，因此难以估算其实际发生率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

全身：超敏反应，包括速发过敏反应、过敏性休克、血管性水肿、支气管痉挛、荨麻疹、发热、疼痛、疲劳、不适、系统性红斑狼疮。

心血管：胸痛或心绞痛、心动过速、心动过缓、心悸、血压升高和外周水肿。

胃肠系统：胰腺炎（有些是致命的）、厌食、肠易激、胃肠气胀、大便变色、食道念珠菌病、舌粘膜萎缩、口干、口腔黏膜炎、腹部肿胀、胃底腺息肉。患有卓-艾综合征的患者在接受奥美拉唑长期治疗时报告发生胃十二指肠类癌，该发现被认为与基础疾病有关。

肝脏：肝功能检测指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆红素（黄疸）]轻度升高，罕见显著升高。在罕见的情况下发生的肝脏疾病包括肝细胞型、胆汁淤积型或混合型肝炎、肝坏死（有些是致命的）、肝衰竭（有些是致命的）、肝性脑病。

感染和传染：艰难梭菌相关性腹泻。

代谢和营养类疾病：低血糖、低钠血症、低镁血症（低镁血症也可能与低钾血症有关；严重低镁血症可能导致低钙血症）、体重增加。

肌肉骨骼系统：肌肉痉挛、肌痛、肌无力、关节痛、骨折和腿部疼痛。

精神/神经系统：精神障碍包括抑郁、激越、攻击性、幻觉、意识模糊、失眠、神经紧张不安、震颤、情感淡漠、嗜睡、焦虑、梦异常，眩晕，感觉异常、偏侧面肌感觉迟钝。

呼吸系统：鼻衄、咽痛。

皮肤：严重的全身性皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症（有些是致命的）、史蒂文斯-约翰逊综合征、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）、急性全身发疹性脓包性皮病（AGEP）、皮肤型红斑狼疮和多形性红斑（有些是重度的）、紫癜和/或瘀点、皮炎、荨麻疹、血管性水肿、瘙痒、光敏性、脱发、皮肤干燥、多汗。

特殊感官系统：耳鸣、味觉倒错。

眼部：视力模糊、眼刺激、干眼综合征、视神经萎缩、前部缺血性视神经病变、视神经炎和复视。

泌尿生殖系统：小管间质性肾炎、尿路感染、镜下脓尿、尿频、血清肌酐升高、蛋白尿、血尿、糖尿、睾丸疼痛和男性乳腺发育。

血液学：罕见全血细胞减少症、粒细胞缺乏症（有些是致命的）、血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、白细胞增多、溶血性贫血。

另外，碳酸氢钠也可能引起其他不良反应，包括代谢性碱中毒、癫痫发作、手足抽搐。

禁忌

对苯并咪唑类及本品中任何成份过敏者禁用。超敏反应可能包括速发过敏反应、过敏性休克、血管性水肿、支气管痉挛、急性小管间质性肾炎和荨麻疹。

接受含利匹韦林成份产品治疗的患者禁用质子泵抑制剂（PPI），包括本品。

药理作用

奥美拉唑属于取代苯咪唑类抑制胃酸分泌的药物，无抗胆碱能或抗组胺作用，通过特异性抑制胃壁细胞的 H + -K + -ATP 酶系统从而达到抑制胃酸分泌的作用，因该酶系统又称为胃粘膜上的质子泵，所以奥美拉唑又被称为质子泵抑制剂，是阻断胃酸分泌的最后步骤。其抑制作用强度与剂量相关，对基础的及刺激后的胃酸分泌都有作用。

碳酸氢钠为抗酸药，既可以直接中和胃酸，缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感、反酸，又可以为奥美拉唑提供碱性环境，缓冲胃酸对奥美拉唑的作用，使奥美拉唑在吸收之前不被胃酸分解，从而快速吸收和长久地抑制胃酸。

药代动力学

国外文献报道：

健康受试者在餐前 1 小时空腹口服奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂 20 mg（基于奥美拉唑含量），单次给药和每日一次给药第 7 天的 Cmax分别是 671.9 ng/mL 和 902.2 ng/mL，AUC（0-inf）分别是 825.4 ng × hr/mL 和 1449 ng × hr/mL， Tmax分别是 0. 50hr 和 0. 47hr。

本品单次或每日一次重复给药，奥美拉唑 Cmax在 20-40 mg 剂量范围内近似成正比，剂量加倍至 40 mg 时观察到平均稳态 AUC 增加高于剂量增加（第 7 天增加超过 3 倍）。本品中奥美拉唑的生物利用度随着多次给药而增加。

本品 40 mg（基于奥美拉唑含量）在餐后 1 小时给药时，与在餐前 1 小时给药相比，奥美拉唑的 AUC 降低大约 27%。

奥美拉唑与血浆蛋白结合，结合率大约为 95%。

代谢

奥美拉唑通过细胞色素 P450 酶系统广泛代谢。其主要代谢依赖于 CYP2C19 酶的多样性表达，代谢产物为羟基奥美拉唑，是血浆中的主要代谢产物，剩余部分通过另一种同工酶 CYP3A4 代谢，代谢产物为奥美拉唑砜。

健康受试者口服奥美拉唑碳酸氢钠胶囊后，血浆中奥美拉唑的平均半衰期大约为 1 小时（范围：0.4 小时-4.2 小时），总清除率为 500-600 mL/min。

排泄

单剂量口服奥美拉唑缓冲溶液后，给药剂量的约 77% 以至少 6 个代谢产物的形式经尿排出，其中 2 个代谢物为羟基奥美拉唑和相应的羧酸。其余通过粪便排泄，这意味着胆汁是奥美拉唑代谢产物重要的排泄方式。在血浆中已经确定三种代谢产物，奥美拉唑硫化物、砜衍生物和羟基奥美拉唑，这些代谢产物很少或者没有抑制分泌的活性。

特殊人群

老年人

老年人奥美拉唑的清除率略有降低，生物利用度升高，单剂量 40 mg 口服时老年健康受试者生物利用度为 76%，而年轻受试者服用同剂量生物利用度为 58%，有将近 70% 的剂量的代谢物通过尿液排出，未检出原型药物。血浆清除率为 250 mL/min（大约为年轻健康受试者的一半），而其平均血浆半衰期则为 1 小时，与年轻受试者相似。

儿童

未进行未成年人（18 岁以下）的药代动力学研究。

性别

男性和女性体内奥美拉唑的吸收和排泄之间的差异未知。

肝功能不全者

肝病患者，属于 Child-PughA 级（n = 3）、B 级（n = 4）、C 级（n = 5）的慢性肝病患者与健康受试者比较，口服奥美拉唑缓冲液生物利用度达 100%，与静脉注射类似，首过效应降低，平均血浆半衰期升高到将近 3 小时，而正常受试者为 0.5-1 小时。血浆清除速率为 70 mL/min，而正常受试者则为 500-600 mL/min。特别是反流性食管炎的长期维持治疗时，肝功能不全者应考虑减少剂量。

肾功能不全者

肌酸酐清除率在 10-62 mL/min/1.73m2的肾功能不全患者中，服用奥美拉唑缓冲溶液的分布情况与健康受试者相似，而生物利用度稍高，因为尿液排泄是奥美拉唑代谢的主要途径，随着肌酐清除率的降低，奥美拉唑的清除速率也稍微减慢。肾功能不全患者不需要减少剂量。

亚洲人群

单剂量 20 mg 奥美拉唑的药代动力学研究发现，亚洲受试者 AUC 约为高加索受试者的 4 倍，特别是反流性食管炎的长期维持治疗时，亚洲受试者应考虑减少剂量。

毒理研究

遗传毒性

奥美拉唑的体外人淋巴细胞染色体诱变试验、小鼠体内微核试验和体内骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阳性；奥美拉唑的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内肝 DNA 损伤试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予最高剂量 138 mg/kg/天（以体表面积计，约为人给药剂量 40 mg 的 33.6 倍）的奥美拉唑，大鼠生育力和交配行为均未见影响。

大鼠和兔在器官形成期分别经口给予最高剂量 138 mg/kg/天和 69.1 mg/kg/天（以体表面积计，均约为人口服给药剂量 40 mg 的 34 倍）的奥美拉唑，均未见潜在的致畸性。兔在器官形成期经口给予奥美拉唑 6.9-69.1 mg/kg/天（以体表面积计，约为人口服给药剂量 40 mg 的 3.4 倍-34 倍），可见死亡胎仔、胎仔吸收和妊娠终止呈剂量依赖性增加。大鼠在交配前至哺乳期经口给予奥美拉唑 13.8-138 mg/kg/天（以体表面积计，约为人口服剂量 40 mg 的 3.4 倍-34 倍），可见剂量相关的胚胎-胎仔毒性以及子代产后发育毒性。

致癌性

在两项为期 24 个月的大鼠致癌性试验中，奥美拉唑的给药方案为 1.7、3.4、13.8、44.0 和 140.8 mg/kg/天（以体表面积计，约为人给药剂量 40 mg 的 0.4 倍-34.2 倍），结果显示雄性和雌性大鼠的肠嗜铬样（ECL）细胞癌发生率呈剂量依赖性增加，且雌鼠的发生率更高（更高的奥美拉唑血药浓度）。未经处理对照组大鼠则很少发现胃类癌。此外，所有给药组中雄性和雌性大鼠均可见 ECL 细胞增生。在其中一项试验中，雌性大鼠经口给予奥美拉唑 13.8 mg/kg/天（以体表面积计，约为人给药剂量 40 mg 的 3.36 倍）连续 1 年，随后 1 年停止给药，未见类癌发生；在第 1 年给药结束时，与给药相关的 ECL 细胞增生的发生率有所增加（给药组 94% vs 对照组 10%），第 2 年时给药组和对照组之间差异减少（46% vs 26%），但给药组仍可见更多的细胞增生；其中 1 只大鼠（2% 比例）出现胃腺癌，连续给药 2 年未见类似肿瘤，该品系大鼠在历史数据中未曾发现此类肿瘤，上述肿瘤结果难以解释。在大鼠 2 年的致癌性试验中，140.8 mg/kg/天高剂量组（以体表面积计，约为人给药剂量 40 mg 的 34 倍）的雄性和雌性大鼠均未发现星型细胞瘤。在一项为期 78 周的小鼠致癌性试验中，奥美拉唑未导致肿瘤发生率增加。P53（ + /-）转基因小鼠 26 周致癌性试验结果为阴性。

大鼠 24 个月致癌性试验结果显示，雄鼠和雌鼠的胃类癌和 ECL 细胞增生呈剂量相关性显著增加，在胃底部切除、PPIs 或高剂量 H2 受体抗剂长期治疗的大鼠中也可观察到胃类癌的发生。

上市许可持有人

济宁华能制药厂有限公司

生产企业

济宁华能制药厂有限公司

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