被列入重点监控！这款药从没进过指南，为什么能在中国临床畅销 40 年？

本文作者：丁二丫

有这样一类药，号称能「提高记忆力、改善学习能力、促进脑代谢、增强缺氧耐受」，在我国拿下 852 个上市批号，至今仍然畅销。

但其实，它们从未进入过国内外指南，长年拿不出疗效的「铁证」，还在几年前就已进入国家重点监控合理用药药品目录。

这类药，就是拉西坦。

从催眠药，到 80 亿「促智神药」

1964 年，一位罗马尼亚的科学家想要研发一款用于催眠的 γ-氨基丁酸（GABA）类似物，吡拉西坦便是在这样一个研发项目中诞生的。[1]

这位科学家对吡拉西坦进行了一系列动物实验，好消息是，毒副作用几乎没有；坏消息是，药理作用也几乎没有——

在约 30 项经典精神药理学测试中，吡拉西坦没有镇静或安定作用、没有兴奋效应、不影响突触递质传递、对电生理检测没有影响、对自主神经系统也没有明显作用。[2]

图源：参考资料 2

当然，也不是完全一无所获：一项兔模型实验发现，吡拉西坦可以促进严重脑缺氧后脑电图的恢复；另一项大鼠实验发现，吡拉西坦能够预防特定实验干预条件下出现的逆行性遗忘。[2]

于是，研究者灵机一动，给这个失败的催眠药重新定义为「促智药」，也就是最早版本的「聪明药」。[2]之后的十几年内，吡拉西坦以及后续研发出来的一些拉西坦类药物，都作为「促智药」成功上市。[4]

俗话说，好的名字是成功的一半。自上世纪 80 年代我国的首个吡拉西坦仿制药获批上市以后，[6]拉西坦类「促智药」在国内市场上可以说是大放异彩。据丁香园 Insight 数据库，目前国内以吡拉西坦为主要成分的上市产品有 852 个，还有 328 个产品正在申报中，有超过 500 家企业拥有吡拉西坦相关制剂的上市许可。

图源：丁香园 Insight 数据库

而稍晚一些出现在国内市场上的奥拉西坦，则走出了一条更狂野的路。2015 年仅注射液就在全国公立医院合计销售 69.6 亿元，2016 年奥拉西坦全国公立医疗机构终端总销售额超过 80 亿元。[7,8]

2016 年一项在上海进行的调查显示，受访神经内科或精神科医生中，有近 70% 都会给诊断为阿尔茨海默病（AD）的病人开具拉西坦类药物。[9]

据北方某三甲医院神经内科主任医师程咏（化名）回忆，那时的拉西坦类药物几乎是神经内科的「万能补丁」，不仅用于急性脑血管病、血管性痴呆，还广泛用在各种脑外伤后遗症、脑卒中后恢复期、脑缺氧后遗症，甚至儿童智力发育迟缓和精神疾病相关的认知减退中也有应用。

「只要有『记性不好』『反应迟钝』之类的主诉，都有可能会给开这个药。」

多国查无此药，国内外指南均未推荐

不过，这样一款神内「万金油」药物，在国际上的地位其实一直非常边缘。

吡拉西坦在美国 FDA、欧盟 EMA 均无获批上市记录，在英国仅被批准用于皮质肌阵挛，且必须与其它抗肌阵挛药物一同使用；而奥拉西坦，几乎只在中国、韩国和原研国意大利获批上市。

在国内吡拉西坦相关制剂的说明书上，「药理作用」一栏通常写着「改善脑代谢」「对抗脑功能损伤」「增强记忆、提高学习能力」等，但其实，从拉西坦类药物问世以来，学术界对它们有没有用、有什么用，都并不太清楚。

研究表明，拉西坦类药物对多巴胺能、血清素能或肾上腺素能等递质系统并没有明显影响；甚至，作为一种 GABA 类似物，它们对 GABA 受体是否有作用，不同研究的结论也差异巨大。[5]

随着循证医学时代的到来，当年稀里糊涂用在临床上的老药们又面临着更严格审判，只是，拉西坦们交的答卷并不理想。

●2024 年的一项 Meta 分析显示，在有记忆障碍的患者中，相比于安慰剂，吡拉西坦并没有显著的记忆增强效果；[10]

●2016 年的一项 Meta 分析显示，在卒中后失语症的患者中，吡拉西坦并没有改善失语症的总体严重程度；[11]

●2012 年的一项 Meta 分析显示，在急性缺血性卒中患者中，在功能结局、卒中后生活不能自理以及死亡方面，吡拉西坦和安慰剂均没有差异。[12]

多个涉及吡拉西坦的综述均表示，相关的研究总体数量少、纳入患者少，很多 RCT 是在较早的年代完成，不同研究之间的诊断方式、评估指标甚至疾病定义都有差异。[10,13]

而奥拉西坦，更是早在 1992 年就因为「缺乏疗效」直接被撤出一项 II 期临床试验。[14]此后经历了约 20 年的临床试验空白期，近几年再度出现的相关临床试验，已经将目光转向了奥拉西坦的改良制剂，且研究结论也有较大分歧。[15,16]

图源：参考资料 14

2023 年 1 月，由于相关临床试验未能证明奥拉西坦的有效性，韩国食品药品安全部发布了一则药物安全通报，建议暂停奥拉西坦处方使用。[15]

正因为疗效证据的缺乏，对于拉西坦类药物说明书上所提及的「记忆减退」「脑功能障碍」「儿童智能发育迟缓」等适应证，国内外相关指南中都没有提及拉西坦的应用。

循证时代，安全又无效的「淀粉片」该淘汰了

这样一种循证、指南都并不推荐的药物，却能在国内市场大获成功，首先是踩中了绝佳的「天时」。

在拉西坦们被研发出来的时代，药物审批并不严格依赖循证证据，而拉西坦们又有着「安全性良好」的优点，因此，即便药理作用和作用机制都不明确，也还是能快速获批上市。

并且，当时整个医疗界对于「认知障碍」的认识都很粗浅，特异性治疗药物更是一片空白。如今 AD 治疗的一线药物，如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚等，那时候都还未获批上市。在这种情况下，一类带着「促智」光环的药品，对医生和患者无疑都有很强的吸引力。

程咏表示，在那个「无药可用」的年代，吡拉西坦常常被和其它神经营养药物、血管扩张剂等联合使用，形成一个「营养神经、改善循环、促进代谢」的「组合拳」。

「大家都希望能够『积极干预』，促智药就很符合这种期待。」

然而，当循证医学时代来临，缺乏疗效证据的拉西坦们，光靠「看起来有用」就行不通了。拉西坦们最风光的年代，也是与拉西坦类药物有关的医疗回扣案频发的年代。

●2011 年至 2012 年 6 月，甘肃省庆阳市某医药公司史某，向庆阳市某医院急诊科主任段某支付 13 种药品的回扣共约 43.6 万元，其中一款拉西坦药物每支回扣 16 元；[17]

●2013 年 2 月至 2014 年 3 月，辽宁省沈阳市某医院神经外一科主任刘某某多次收受某款拉西坦类药品销售人员王某给予的回扣款共计约 62.7 万元；[18]

●2017年 12 月至 2022 年 3 月，山东大学某医院小儿内科主任医师刘某洁向患者开出某种拉西坦类胶囊药品共计 14664 盒，每盒按 8 元收受回扣，共计收受医药代表郭某给予的回扣款约 11.7 万元。[19]

2019 年，国家卫健委发布《第一批国家重点监控合理用药药品目录》，奥拉西坦已被列入其中；[20]随后，在 2023 年的《第二批国家重点监控合理用药药品目录》中，吡拉西坦也被点名。[21]

图源：参考资料 21

重点监控后，拉西坦类药物的市场大受挫折。但瘦死的骆驼比马大，直至近年，促智药们仍能在痴呆药物市场上分到一大杯羹。

数据显示，2020 年上半年，中国公立医疗机构终端奥拉西坦销售额同比下滑 57.59%，[27]吡拉西坦虽然销售额也整体下降，但销量反而增加，总体保持了国内痴呆治疗药物中的市场第一地位，直到 2024 年上半年才首次被 AD 一线药物加兰他敏小幅度超越。[28]

「从今天的神经科学和循证医学角度看，拉西坦类药物只是一种证据强度较弱的药物。程咏指出，「而真正的治疗重点，必须放在有确切循证证据的一线药物、非药物干预以及全面的病因管理和共病处理上。」

致谢：本文经 山西白求恩医院神经内科主任医师 杨丽白 专业审核

策划：丁二丫｜监制：islay

题图来源：图虫创意

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