能不胖就不要胖，Science发现肥胖时的负面影响，减肥之后会长期存在

2023-01-11 iNature iNature 发表于上海

老年性黄斑变性是一种常见的神经炎症疾病，也是由遗传和环境因素(如肥胖)导致失明的主要原因。

老年性黄斑变性是一种常见的神经炎症疾病，也是由遗传和环境因素(如肥胖)导致失明的主要原因。肥胖在整个生命中的复合效应已经被大量研究，揭示了肥胖患者体重减轻可以减少脂肪组织炎症并恢复血糖控制。然而，既往肥胖对晚年免疫反应的长期影响仍然未知。

2022年1月5日，加拿大蒙特利尔大学Przemyslaw Sapieha团队在Science 在线发表题为“Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation”的研究论文，该研究发现早年饮食引起的肥胖会引发先天免疫系统的持续重新编程，在代谢异常正常化后持续很长时间。

硬脂酸通过Toll样受体4 (TLR4)起作用，足以重塑染色质景观，并选择性地增强激活蛋白-1 (AP-1)结合位点的可达性。髓系细胞表现出较少的氧化磷酸化并转向糖酵解，最终导致促炎细胞因子转录，病理性视网膜血管生成加重，以及与视觉功能丧失相关的神经元变性。因此，过去的肥胖史会重编程单核吞噬细胞，并容易发生神经炎症。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种由遗传和环境危险因素引起的眼睛老化的多因素神经炎症性疾病。它是世界上不可逆失明的主要原因。对AMD遗传易感性的调查发现了易感基因位点的变异，但没有发现致病基因突变。因此，环境因素可能是AMD发病的原因之一。这一观点得到了同卵双胞胎研究的支持，研究表明，随着年龄的增长，环境因素也决定了疾病的易感性。

在AMD的早期阶段，在视网膜下色素上皮(RPE)空间形成称为drusen的不溶性细胞外沉积物，含有脂质、蛋白质、羟基磷灰石和微量金属。drusen的成分还包括各种炎症因子，如免疫原性修饰脂蛋白、补体蛋白、vitronectin、淀粉样蛋白和免疫球蛋白，它们吸引和激活先天免疫系统的细胞。这些细胞包括常驻视网膜小胶质细胞和招募的单核细胞或巨噬细胞，它们试图通过炎症实现组织修复。然而，与其他神经退行性疾病类似，早期AMD是由慢性炎症、过度激活的吞噬细胞和补体系统失调引发的。

此外，吞噬细胞对drusen的清除不足会进一步引发病理性炎症和血管生成反应，从而导致组织损伤，易发生晚期AMD。晚期AMD分为两种形式，新生血管性AMD (nAMD)和非新生血管性AMD。在AMD患者中，nAMD导致80%的视力丧失，其特征是黄斑下脉络膜的异常血管生长，称为脉络膜新生血管(CNV)。CNV进展导致视网膜水肿或出血，最终导致光感受器死亡。异常的新生血管最终会导致纤维血管瘢痕，并可能导致中心视力的永久性丧失。除了局部免疫反应外，AMD的进展也受到全身炎症加剧的影响。远端炎症如何影响AMD仍不完全清楚。

在可改变的因素中，肥胖是仅次于吸烟的晚期AMD的第二大危险因素。nAMD患者的内脏脂肪组织体积明显更大，腰臀比(腹部肥胖的衡量标准)每增加0.1，晚期AMD的几率就增加75%。年龄相关性眼病研究(AREDS)的纵向分析显示，较高的身体质量指数(BMI > 30)与AMD晚期进展和患病时间更长有关。肥胖诱发晚期黄斑变性的机制尚不清楚。

先前的肥胖诱导ATMs向促炎症和促血管生成表型的表观基因组重编程（图源自Science ）

肥胖在整个生命中的复合效应已经被大量研究，揭示了肥胖患者体重减轻可以减少脂肪组织炎症并恢复血糖控制。然而，既往肥胖对晚年免疫反应的长期影响仍然未知。该研究试图确定肥胖病史对视网膜神经炎症并发症(导致CNV和视网膜变性)的长期影响，以及体重减轻是否能恢复衰老眼睛的免疫稳态。

该研究发现早年饮食引起的肥胖会引发先天免疫系统的持续重新编程，在代谢异常正常化后持续很长时间。硬脂酸通过Toll样受体4 (TLR4)起作用，足以重塑染色质景观，并选择性地增强激活蛋白-1 (AP-1)结合位点的可达性。髓系细胞表现出较少的氧化磷酸化并转向糖酵解，最终导致促炎细胞因子转录，病理性视网膜血管生成加重，以及与视觉功能丧失相关的神经元变性。因此，过去的肥胖史会重编程单核吞噬细胞，并容易发生神经炎症。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj8894

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