得不得 AD，不只看这个？中国团队追踪 15 年，最新研究登上顶刊

你认为，决定一个人会不会得阿尔茨海默病（AD），最重要的因素是什么？

很多人的第一反应，可能是 AD 病理的不断积累。

近几年，随着针对淀粉样蛋白的新药陆续问世，沉寂多年的 AD 药物研发终于迎来突破，淀粉样蛋白、Tau 蛋白等 AD 病理也逐渐进入公众视野。

但最近发表在 Nature Medicine 的一项研究[1]提出，除了病理负担，还有另一个因素与未来 AD 风险密切相关。

首都医科大学宣武医院贾建平团队对 3000 余名认知正常的老年人进行了长期随访，结果发现，「认知韧性」同样能够独立预测未来 AD 痴呆风险。在多种统计指标下，它对总体 10 年 AD 风险的相对贡献与病理负担处于相近量级。

丁香园特邀 论文通讯作者、首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任医师 贾建平，论文第一作者、首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心博士后 王智博 共同解读。

最新研究：病理之外，认知韧性同样重要

在多年的 AD 研究中，研究者很早就注意到一个现象。

即使已经出现淀粉样蛋白、Tau 蛋白等 AD 病理变化，有些人仍能在很长一段时间内维持较好的认知功能。病理程度相近的两个人，最终的认知表现也可能存在很大差异。

为了描述这种差异，研究者提出了「认知韧性」的概念。简单来说，它指的是个体在已经存在 AD 病理的情况下，仍能维持好于预期认知功能的能力。[2]

影响大脑韧性的因素 图源：参考资料 2

近年来，认知韧性逐渐成为 AD 研究的重要方向。但一个更具体的问题仍然存在：认知韧性究竟能在多大程度上影响一个人未来发生 AD 痴呆的风险？

最近，首都医科大学宣武医院贾建平教授、赵国光教授作为共同通讯作者，在 Nature Medicine 发表研究 Joint impact of pathological burden and cognitive resilience on Alzheimer’s disease risk。[1]

图源：参考资料 1

研究纳入中国认知与衰老研究（COAST）中 3119 名基线认知正常的老年人，中位随访 13.7 年。研究者通过重复测量，同时刻画病理变化和认知变化，并据此评估病理负担与认知韧性对未来 AD 风险的影响。

在同时考虑两个指标后，病理评分每增加 1 个标准差，AD 痴呆风险增加约 150%（HR=2.50，95% CI 2.30～2.72）；认知韧性评分每增加 1 个标准差，AD 痴呆风险降低约 49%（HR=0.51，95% CI 0.48～0.55）。

更直观的差异出现在 10 年累积发病率上。低病理、高韧性人群的 10 年 AD 痴呆累积发生率约为 12%，高病理、低韧性人群则达到 83%。

换句话说，即使已经知道一个人的 AD 病理水平，认知韧性仍然能够提供额外的风险信息。病理负担低、认知韧性高的人风险最低，而病理负担高、认知韧性低的人风险最高。

图源：参考资料 1

「这项研究最重要的就是明确了一个事实，AD 未来的临床风险，并不完全由病理负担决定。」贾建平教授表示，「这提示，增强个体在病理存在时维持认知功能的能力，也就是让大脑变得更加『坚强』，可能是降低 AD 风险的另一条路径。」

不过，目前的研究还不能证明，提高认知韧性本身就能降低 AD 风险。

研究团队指出，要让认知韧性真正成为可干预的靶点，还需要找到背后的具体机制，并通过随机干预试验验证。

花 20 多年，等一群认知正常的人老去

要回答认知韧性究竟能在多大程度上预测未来 AD，其实并不容易。

「目前，认知韧性并不像淀粉样蛋白或 Tau 蛋白那样，可以通过某一个生物标志物直接测量。因此，我们需要利用长期随访中的认知变化轨迹，才能对其进行量化。」研究团队介绍。

这意味着，研究者首先需要找到一批认知正常的人，持续记录他们的病理和认知变化，再等待足够长的时间，直到其中一部分人真正发生 AD。

这篇 Nature Medicine 研究背后的 COAST 队列，恰好积累了这样的长期数据。

中国认知与老化研究（China Cognition and Aging Study，COAST）长期收集参与者的认知评估、临床资料、遗传信息和生物样本。

在早期阶段，团队关注 AD 及其他痴呆的流行病学特征、危险因素、发病机制和诊断等问题。

图源：参考资料 8

随着随访不断延长，越来越多参与者积累了长期认知、生物标志物和临床结局数据，一些过去难以回答的问题也逐渐有了研究条件。

2024 年，团队在 NEJM 发表了一项历时近 20 年的研究，首次画出了散发性 AD 发病前近 20 年的病理进展时间轴。[7]

研究纳入 COAST 中最初认知正常的参与者，将后来发生 AD 的 648 人，与持续保持认知正常的 648 人进行匹配，回溯比较两组在发病前近 20 年间的生物标志物变化。

结果显示，不同指标的异常依次出现。最早发生变化的是脑脊液 Aβ42，在 AD 诊断前约 18 年就已经与认知正常组出现差异；随后是 Aβ42/Aβ40、p-tau181、总 Tau、神经丝轻链和海马体积。直到诊断前约 6 年，两组的认知表现才开始出现明显差异。

图源：参考资料 7

长期随访也带来了很多队列建立之初未曾预料到的新的问题。

「比如，Aβ 和 Tau 病理程度相似，有的人认知功能下降很快，但有的人却能够维持更好的认知功能，这到底是为什么？」

对这一现象的持续追问，最终将团队带到了「认知韧性」。

最近发表在 Nature Medicine 的研究进一步回答了认知韧性与未来 AD 风险之间的关系。接下来，团队还计划继续寻找认知韧性的生物标志物和具体机制，并探索生活方式等因素与认知韧性之间的关系。

而在接连产出多项研究成果之后，COAST 的随访仍在继续。

「血液和脑脊液等生物样本的重复采集，对参与者的依从性和研究团队的技术稳定性，都是一个很大的考验。」研究团队表示，「我们已经逐渐建立了相对固定的随访流程和质量控制体系，未来，COAST 队列还将为 AD 领域一代又一代的新问题持续提供高质量的证据。」

相关知识

得不得 AD，不只看这个？中国团队追踪 15 年，最新研究登上顶刊
无创通气领域第一篇！HAPPEN研究登上国际顶刊，瑞迈特提供临床助力
中国之声！2024年心血管顶刊都有哪些新研究？
轻断食头发不保，“16+8”又翻车？中国研究再登顶刊，如何看待
一天 3 杯酒，血脂竟然更好了？顶刊最新研究，该怎么看
轻断食头发不保，16+8 又翻车？中国研究再登顶刊，如何看待
肺癌MRD重磅成果！吴一龙教授团队与吉因加合作最新研究成果荣登国际顶级期刊Cancer Discovery
Cell子刊：晚上多吃不一定会胖！最新研究颠覆减肥认知
王拥军院士团队再登顶刊：超时间窗取栓需要桥接吗？
连发两篇，IF=32.4、18.5！华南农业大学该团队硕士生和博士生以第一作者在一区top期刊发表重要研究进展

网址: 得不得 AD，不只看这个？中国团队追踪 15 年，最新研究登上顶刊 https://www.trfsz.com/newsview1933963.html