成年人慢性肾脏病患者感染新型冠状病毒治疗药物选择——基于循证医学证据

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）以尿检异常或肾功能进行性下降为特征，据估计全球约有8.5亿人患有不同形式的CKD，占全球人口10%［1］。由于CKD高患病率、高发病率、高致残率的特点，其已是全球十大死因之一，也成为重要的全球公共卫生问题［2］。新型冠状病毒（COVID-19）的相关研究发现，CKD是重症COVID-19感染的独立危险因素，剔除CKD人群后，全球COVID-19感染重症率将从22%下降至17%［3-5］。

我国对COVID-19感染管理策略转变后，临床各专科均面临专科疾病合并COVID-19感染的严峻考验，如CKD合并COVID-19感染。本研究系统检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网等数据库，检索时间为建库至2023年1月，检索词包括“新型冠状病毒”“慢性肾脏病”“COVID-19”“Chronic kidney disease”等主题词及自由词。将检索的结果进行筛选，纳入COVID-19感染诊疗的国内外指南或专家共识，及COVID-19感染常用药物在CKD患者中的相关研究。检索时重点参考New England Journal Medicine、Lancet、JAMA、BMJ等医学领域顶级刊物，Nature Reviews Nephrology、Kidney International、American Journal of Kidney Disease、Clinical Journal of the American Society of Nephrology、Nephrology Dialysis Transplantation等肾脏病领域顶级刊物，结合我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）、美国国立卫生研究院、Up to Date、日本第八版COVID-19治疗手册、澳大利亚国家临床证据工作组（National Clinical Evidence Task Force，NCETF）等国内外指南或专家共识，总结现有COVID-19感染治疗的常用药物，尤其关注成年CKD患者的相关治疗证据，以供临床专业人员参考。由于COVID-19感染治疗药物的适应证范围和相关指南持续更新，临床实践过程中需要结合患者意愿和临床实践环境进行决策。

考虑到COVID-19感染本身可继发急性肾损伤，如无特殊说明，本文中所提及的CKD患者，主要指在COVID-19感染前已存在肾功能受损但未使用肾脏替代疗法的成年CKD患者。如涉及维持性透析或肾脏移植患者，在文中将予特殊说明。

1　COVID-19感染治疗用药概述

目前用于COVID-19感染治疗的药物包括呼吸系统疾病常用的解热、止咳化痰、抗过敏对症治疗药物［6-9］（表1），直接抑制病毒复制的抗病毒药物［8，10-12］（表2），作用于宿主免疫系统的抗炎药物［8，10，13-14］（表3），减少次生损害的抗血栓疗法［15-23］（表4），阻断病毒进入宿主细胞的康复者恢复期血浆和重组中和单克隆抗体［8，24］（表5）等。这些疗法中，部分药物在CKD患者中需要调整剂量，本研究团队对不同肾功能水平患者的药物剂量调整情况进行了汇总。

2　COVID-19感染对症治疗药物

目前COVID-19感染的轻症CKD患者，常使用对症处理药物（解热、止咳化痰、抗过敏等药物）缓解症状。需要注意的是，退热时常用的非甾体类抗炎药布洛芬，建议CKD患者连续使用时间≤2 d，延长使用时间可能会增加间质性肾炎、急性肾损伤的风险；对于CKD 4~5期患者或正在使用血管紧张素转化酶抑制剂/受体阻断剂的CKD患者，尤其注意高钾血症发生风险，使用布洛芬时需监测血钾变化［6］。对乙酰氨基酚随着肾功能下降需要延长给药间隔［7］。愈创甘油醚、氯化铵等化痰药物在CKD患者禁用［7］（表1）。

3　治疗COVID-19感染常用的抗病毒药物

3.1　瑞德西韦（Remdesivir，Veklury®）

主要药理作用：瑞德西韦是一种核苷类似物前体，其活性代谢产物通过抑制RNA依赖性RNA多聚酶，减少病毒基因组复制。

适应证：需要氧疗的COVID-19感染的住院患者［10］；澳大利亚国家临床证据工作组：在出现症状7 d内，不需要吸氧并且有一个或多个疾病进展危险因素的未接种疫苗者的轻、中型COVID-19感染患者，或者无需高流量氧疗或无创/有创机械通气的重症COVID-19感染患者［25］。

用法：第1天200 mg/d、第2~4天100 mg/d，共用5 d（如果没有出现临床改善，以及对接受机械通气或体外膜肺氧合的患者，治疗延长至10 d）静脉给药［10］。

CKD患者特殊考虑：因本药的添加物磺丁基醚-β-环糊精钠有引起肾小管损伤的风险，不推荐瑞德西韦用于估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，除非潜在益处超过潜在风险。瑞德西韦对透析患者疗效证据有限，但通常被认为耐受性良好。血液透析可将瑞德西韦中间产物GS-441524的血液浓度降低至约50%［26］。曾有在透析患者中最多使用6 d的报道［27］。

注意事项：由于潜在的药物相互作用，应避免将瑞德西韦与羟氯喹或氯喹同时使用。

3.2　奈玛特韦/利托那韦（nilmatrelvir/ritonavir，Paxlovid®）

主要药理作用：奈玛特韦作用于COVID-19的主要蛋白酶并抑制其功能，从而抑制病毒复制。同时使用利托那韦用以减缓奈玛特韦的代谢，维持抑制病毒复制浓度。

适应证：对于有进展为重症风险（年龄>65岁，伴有基础疾病、免疫抑制人群等）、有症状的轻、中型门诊COVID-19感染患者［14］。

用法：奈玛特韦300 mg和利托那韦100 mg，同时口服给药，2次/d，持续5 d。

CKD患者特殊考虑：对于中度肾功能损害〔30 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕的CKD患者，服用剂量应减量至每次奈玛特韦150 mg/d，同时口服利托那韦100 mg、2次/d，口服，持续5 d。不推荐用于严重肾功能损害〔eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕的患者，但对于确有需求者，国外曾有报道以下减量方案：第1天：奈玛特韦300 mg 利托那韦100 mg、1次/24 h，口服；第2~5天：奈玛特韦150 mg 利托那韦100 mg、1次/24 h，口服；使用期间密切监测肾功能，透析日在血液透析后服用［11］。

3.3　莫诺拉韦（Molnupiravir，Lagevrio®）

主要药理作用：莫诺拉韦是一种β-d-N4-hydroxycytidine（NHC）前体药物，作用于COVID-19中的RNA依赖性RNA聚合酶，诱导病毒RNA序列发生突变并抑制病毒复制。

适应证：发病5 d以内的轻、中型，存在进展至重症风险的有症状门诊COVID-19感染患者［8］。

用法：18岁以上患者，800 mg、1次/12 h，口服，服用5 d。

CKD患者特殊考虑：无需根据肝肾功能损害情况调整剂量。

注意事项：莫诺拉韦具有骨和软骨毒性，因此禁用于18岁以下的患者。不推荐在妊娠期和哺乳期使用此药。建议女性在治疗期间和治疗后4 d采用可靠避孕措施。男性应在治疗期间和治疗后至少3个月始终采用可靠避孕措施。

3.4　阿兹夫定

主要药理作用：阿兹夫定是一种病毒逆转录酶抑制剂。

适应证：中型COVID-19感染患者［8］。

用法：空腹整片吞服，5 mg/次，1次/d，疗程≤14 d。

CKD患者特殊考虑：尚未有在肾功能不全或透析或肾移植患者的相关临床研究数据。

注意事项：不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝损伤患者慎用。

3.5　氢溴酸氘瑞米德韦（VV116）

主要药理作用：靶向抑制COVID-19 RNA复制酶RdRp的活性。

适应证：对具有COVID-19症状高危重症进展风险的成年患者早期使用［12，28］。

用法：首日予600 mg、1次/12 h，口服；第2~5 d减量至300 mg、1次/12 h，口服。

CKD患者特殊考虑：在Ⅲ期临床试验中排除了重型或危重型患者，且排除了肝功能明显异常，或eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者。暂无针对CKD患者直接证据。

3.6　治疗COVID-19常用抗病毒药物在CKD人群使用的循证证据总结　

有关瑞德西韦的随机对照试验均排除了eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1人群［29-31］。瑞德西韦中添加物磺丁基醚-β-环糊精钠作为可溶性增强剂，磺丁基醚-β-环糊精钠通过肾脏排泄，在大剂量时引起实验大鼠肾小管损伤［32］。然而，短疗程的瑞德西韦是否具有安全风险仍不清楚。在肾功能严重下降的患者中，也有不少使用瑞德西韦的报道［27，33-36］。在澳大利亚指南中，不推荐在eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者中使用瑞德西韦［25］，但在这类人群中使用的Ⅲ期临床试验正在进行中［37］。

奈玛特韦/利托那韦的EPIC-HR临床试验排除了eGFR<45 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者［38］。但在美国食品药品监督管理局（FDA）的说明中，对于eGFR 30~59 mL·min-1·（1.73 m2）-1患者可以减量使用［39］。利托那韦主要是通过影响药物代谢酶CYP3A发挥作用，其不仅可以影响奈玛特韦的代谢，同时还能够影响经过该酶代谢的其他药物，可能存在药物相互作用［40］。特别是CKD患者，奈玛特韦/利托那韦与以下药物联用，将增加该药的血药浓度：如与钙离子通道阻断剂氨氯地平联用后，氨氯地平浓度加倍，降压作用加强，应减量或者停用氨氯地平；与钙调磷酸酶抑制剂联用后，应减量钙调磷酸酶抑制剂。而利福平、卡马西平、苯妥英钠、含圣约翰草（贯叶连翘）等药物，却能够增强CYP3A药物代谢酶的活性而降低奈玛特韦/利托那韦血药浓度［11，40］。因此，在使用奈玛特韦/利托那韦时，临床医生需要对CKD患者用药做出评估，及时暂停、替换或调整药物剂量，保证联合用药的安全性和有效性。更多相互作用可通过以下网址查询
https://www./checker。

莫诺拉韦的MOVe-OUT试验中排除eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1人群，只有5.9%患者是CKD患者［41］。但是，莫诺拉韦的活性代谢物NHC是通过内生性嘧啶通路代谢。因此，欧洲药监局并没有限制莫诺拉韦在严重肾功能下降、透析患者中使用，也不需要调整剂量。

阿兹夫定原用于治疗艾滋病。2022-07-25国家食品和药品监督管理局（SFDA）批准增加治疗COVID-19感染适应证。目前从公开发表的COVID-19相关文献中，包含2项临床研究［42-43］。一个随机对照公开标签试验共随机分组20例轻中型COVID-19感染患者，与当时国家指南推荐的抗病毒药物（α干扰素、洛匹那韦利托那韦、磷酸氯喹、硫酸氢氯喹）相比，服用阿兹夫定组核酸转阴时间更短〔（2.60±0.97）d与（5.60±3.06）d，P=0.008〕，其主要以原型经肾脏排泄［44］，排泄量占总排泄量70%以上。因此，对于肾功能下降的CKD患者，理论上需要调整剂量，但目前暂无相关剂量调整数据。

VV116的机制类似于瑞德西韦，但与瑞德西韦的静脉用药不同，VV116是口服制剂。非劣效性Ⅲ期临床试验提示，在轻度至中度COVID-19感染成年患者中，VV116组中位临床症状持续缓解时间为4 d，奈玛特韦/利托那韦则为5 d〔HR=1.17，95%CI（1.02，1.36）〕。尽管共有38例eGFR为30~60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者参与了该临床试验，且未发现不良反应事件，但该研究的更新方案中还是排除了这部分参与者［12］。2023-01-29该药在中国附条件获批上市用于治疗COVID-19感染，其在COVID-19感染治疗中的潜力值得期待。

4　治疗COVID-19感染常用的以炎症为靶点的药物

严重的COVID-19感染时存在高炎症状态［45-46］。与健康成年人相比，COVID-19感染的住院患者循环中急性时相蛋白（如铁蛋白［45］）、促炎症细胞因子〔如白介素6（IL-6）〕更易升高［47］。此外，这些炎症标志物的升高与COVID-19感染患者死亡风险升高相关［47-48］。基于此，一系列相关临床试验探索以炎症为靶点的药物对COVID-19的治疗作用，形成对危重COVID-19感染患者的证据链。

4.1　地塞米松［13］

主要药理作用：地塞米松具有抗炎作用，可减轻和防止组织对炎症的反应，抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的聚集，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学介质的合成和释放。

适应证：氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型病例［8］；或需要氧疗或机械通气支持的COVID-19感染危重症患者［10］。

用法：地塞米松5 mg［8］或6 mg［13］、1次/d，最多10 d（口服/鼻胃管/静脉内），以时间较短者为准。如果没有地塞米松，可选择等效剂量的其他糖皮质激素（如，氢化可的松160 mg/d、甲泼尼龙32 mg/d或泼尼松40 mg/d）。

CKD患者特殊考虑：无需调整剂量。

4.2　巴瑞替尼［49-53］

主要药理作用：巴瑞替尼是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，可能通过干扰病毒入侵而发挥抗病毒作用。

适应证：需要高流量氧疗或无创通气的患者，以及接受低流量氧疗但启用地塞米松治疗后病情进展至需要更高水平呼吸支持的患者［10］。

用法：巴瑞替尼4 mg、1次/d，最长服用14 d（口服）。

CKD患者特殊考虑：中度肾功能损害患者〔30 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕：2 mg、1次/d，口服；对严重肾功能损害〔15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕：2 mg、1次/48 h，口服（最多7次）［14］；eGFR<15 mL·min-1·（1.73 m2）-1禁用。

禁忌证：中性粒细胞计数<0.5×109/L或淋巴细胞计数<0.2×109/L。

4.3　托珠单抗［54-57］

主要药理作用：托珠单抗是人源化的IL-6受体抗体。

适应证：对于重型、危重型且实验室检测IL-6水平明显升高者［8］；需要高流量氧疗或更强呼吸支持、入住ICU 24~48 h的患者。对于接受低流量氧疗的患者，如果在开始使用地塞米松后临床病情仍趋向于进展至需要高流量氧疗且炎症标志物水平显著升高（如C反应蛋白水平≥75 mg/L）［10］，则推荐使用。

用法：每次8 mg/kg，静脉滴注。一般仅单次使用本药物。只能与地塞米松（或另一种糖皮质激素）合用；不能同时使用巴瑞替尼和托珠单抗。

CKD患者特殊考虑：说明书及临床试验中，肾功能不全患者，无需剂量调整［24］。

禁忌证：对托珠单抗过敏、除COVID-19感染外有其他未控制的严重感染、中性粒细胞计数<0.5×109/L、血小板计数<50×109/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）>参考范围上限的5倍，以及胃肠道穿孔风险升高。

4.4　治疗COVID-19感染且以炎症为靶点的药物在CKD人群使用的循证证据总结

目前评估地塞米松［13］、托珠单抗［58］在COVID-19的随机对照试验中包含了CKD患者，因此，对于存在肾功能不全患者，不须调整用量。然而，巴瑞替尼在eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1时需要相应调整剂量，但是在严重肾功能损害〔15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕时巴瑞替尼的用法尚未形成共识。这些药物在不同肾功能水平患者中治疗COVID-19感染的疗效是否存在差异仍有待进一步评估。

5　治疗COVID-19感染：抗血栓疗法在CKD患者中使用的循证证据总结

血栓栓塞，尤其是静脉血栓栓塞（VTE）是COVID-19感染患者的常见并发症之一。2020年COVID-19感染流行早期，COVID-19感染住院患者中VTE发生风险较高，其中ICU患者更为严重，发病率高达22%~39%［59-61］。虽然随着后期疾病认识度的提升，诊疗体系的完善及疫苗的接种，VTE风险有所下降，但抗血栓治疗仍是预防COVID-19感染患者不良结局的关键。

COVID-19感染患者血栓的形成是多种因素相互作用的结果，与免疫应答诱导的血管内皮损伤、制动所致的血流瘀滞及高凝状态等密切相关。因此，对于所有COVID-19感染住院患者中，在排除抗凝和肝素使用禁忌证后，均应在住院期间使用药物预防血栓形成，不只使用弹力袜等机械性预防血栓措施［62］。在那些具有高血栓风险（如高D-二聚体≥2倍参考范围上限）非危重症住院患者中，使用治疗剂量的抗凝治疗常能提高患者的生存率［20，63-64］。一般而言，治疗剂量的抗凝治疗适用于确诊VTE患者、已接受治疗剂量抗凝患者（如心房颤动患者）或有高血栓风险且低出血风险的COVID-19感染的住院患者。而对于ICU未确诊VTE的患者应首选以预防剂量进行抗凝治疗［63-64］。此外，COVID-19感染出院后仍有高血栓形成低出血风险患者可口服利伐沙班预防血栓［23］。对于抗血小板治疗，虽然RECOVERY研究发现经验性的抗血小板治疗似乎有益［18-19，22］，但是不少研究也发现抗血小板治疗增加出血风险［15，20-21］。因此，有待进一步研究，暂不额外新增抗血小板治疗。笔者汇总了目前COVID-19感染常用抗血栓药物在不同肾功能水平药物剂量调整表（表4）。

CKD患者在使用抗凝药物治疗时，需考虑以下几点：其一，与普通肝素可被网状内皮细胞清除和降解不同，低分子肝素主要经肾脏排泄，在CKD患者中，常因低分子肝素的蓄积导致出血风险增加［65］。虽然低分子肝素使用更为方便，肝素诱导的血小板减少症风险较小［66］，但在COVID-19住院的CKD患者中需及时根据其肾小球滤过率水平对低分子肝素的剂量进行调整，或者使用普通肝素以减轻对肾脏的代谢负担。其二，CKD会增加VTE和血小板功能障碍的风险［67-68］，尤其是针对循环滤器反复凝血的血液透析患者，可适当地使用治疗剂量的抗凝药［69］。一些小型的研究提示直接凝血酶抑制剂阿加曲班可能对这类患者有用［70-71］。对于多器官系统衰竭患者，常因获得性抗凝血酶缺乏导致肝素抗凝无效。对于这类情况，可以考虑使用补充抗凝血酶或者使用直接凝血酶抑制剂［72］。

6　康复者恢复期血浆与中和单克隆抗体在CKD患者中使用的循证证据总结

目前国内指南（第十版）［8］中指出，在病程早期有进展至重症的高风险因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者，可考虑使用康复者恢复期血浆。由于CKD患者感染COVID-19后具有较高进展至严重疾病或死亡风险，可能从使用康复者恢复期血浆中获益。其中，曾有观察性研究报道康复者恢复期血浆用于肾移植患者当中［73-74］。但是，在CKD患者感染COVID-19中使用康复者恢复期血浆的疗效有待进一步的临床试验验证。

一些小型的观察性研究提示，透析或者肾移植COVID-19中型感染的患者将从早期使用重组单克隆中和抗体中获益［75-76］。由于单克隆抗体是通过靶向介导清除方式代谢，因此对于肾功能不全CKD患者理论上不需调整剂量［24］。其在CKD患者中的疗效有待进一步通过临床试验验证，且目前大部分上市中和抗体均在奥密克戎流行前研发，可能对奥密克戎亚型不具有中和作用［77-79］。

7　小结

本文总结分析了COVID-19感染的治疗药物，包括呼吸系统疾病常用对症药物（退热、止咳化痰及抗过敏药物）、抗病毒药物、以炎症为靶点药物、抗血栓药物、康复者恢复期血浆与中和单克隆抗体，及其根据不同肾功能水平的用药调整方案。以炎症为靶点药物中，地塞米松、托珠单抗不需要根据肾功能调整。抗病毒药物中，瑞德西韦只在CKD 4期以上患者使用，奈玛特韦/利托那韦根据肾功能减量使用，但与不少药物存在相互作用；莫诺拉韦的疗效稍差，但不需要根据肾功能调整剂量。抗血栓药物中，低分子肝素需要根据肾功能减量使用，但抗血小板聚集药物获益证据不足。康复者恢复期血浆与中和单克隆抗体不需根据肾功能调整，但在CKD患者中使用数据有限。中国COVID-19感染诊疗指南中推荐不少中成药制剂，但是对于CKD患者缺乏直接证据。日常临床诊疗中，在有经验的中医医师辨证论治指导下，个体化的中药汤剂（不含马兜铃酸中药）在CKD患者感染COVID-19时有一定疗效，但注意中药贯叶连翘与奈玛特韦/利托那韦的相互作用。由于篇幅所限，本研究未能进一步探讨CKD患者关于COVID-19疫苗接种、CKD患者基础用药（如免疫抑制剂）在感染COVID-19时如何调整，以及与COVID-19感染治疗药物可能存在的相互作用等临床重要问题。由于目前不少药物仍缺乏针对CKD患者的临床试验直接证据，有待进一步研究以指导临床用药。

本文无利益冲突。

参考文献略

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