原创 胡鑫蕊、博文 医学界内分泌频道 收录于合集 #医学前线 14个
*仅供医学专业人士阅读参考
减肥又添“新招”！
受邀采访专家：
赵方庆教授 中国科学院北京生命科学研究院
研究点评专家：
姜长涛教授 北京大学基础医学院
周宏伟教授 南方医科大学
刘星吟教授 南京医科大学
每天喊着要减肥但是既管不住嘴又迈不开腿，用来形容小编自己真是一个字都不差……每次路过楼下药店都想买减肥药，但又怕副作用无法控制（懂的都懂）的时候，就期待能有个没有副作用的减肥药。
最近终于听到了一个令人激动的好消息！
上个月，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队于国际顶级学术期刊Gut在线发表了的最新研究成果“A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota”。在这项研究中，研究人员设计了一种名为D3的9氨基酸肽，发现该肽可以逆转血脂异常并提高饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的血糖调节能力，并证实了其在抑制肥胖发展中的作用和机制。
图1 研究文献截图
口服D3可降低体重
研究人员将人类十二指肠液中的一种被蛋白酶降解的HD-5片段，即人α-防御素5（HD-5）N端的前九个氨基酸进行修饰，增强其疏水性，得到四种小肽，分别命名为D1-D4。将小鼠分为正常食物组（NC）、高脂饮食组（HFD）和D3组三组，分别喂食标准正常食物或60%脂肪食物共10周，D3组与饲料混合饲喂D3，HFD组喂食生理盐水作为平行对照。
对比每日饲喂D1-D4对高脂饮食喂养小鼠的影响发现，与HFD喂养的对照组小鼠相比，D3+HFD喂养的小鼠在8周的HFD暴露后体重增加量减少了12.06%±2.35%。
为了求证肠道微生物群是否可能有助于这种反应，研究人员也在ABX小鼠和GF小鼠中重复了相同的实验，同样也观察到了9.65%±4.26%和9.14%±2.93%的体重减轻。这个结果表示，饲喂D3降低体重可能部分独立于肠道微生物群。
在研究中，D3组小鼠表现出与NC组小鼠相似的葡萄糖清除动力学，表明D3可以降低由肥胖引起的胰岛素抵抗。此外，还发现D3治疗可以减少脂肪细胞体积，防止肝脏脂肪变性，并可以预防饮食诱导肥胖（DIO）的发生和发展，特别在HFD组。
D3通过抑制食欲维持能量平衡
考虑到当能量摄入超过能量消耗时就会发生肥胖，因此研究人员评估了口服D3是否会影响食物的摄入和能量代谢。
在SPF小鼠和GF小鼠中，随着时间推移，D3组小鼠的食物摄入量有明显的降低（p＜0.05，Wilcoxon检验），且两组之间的能量消耗几乎没有差异（p＜0.05，Wilcoxon检验），结果表示，口服D3可通过影响能量摄入来调节能量的平衡。
研究人员还进行了配对喂养来探索降低热量盈余的影响，发现与用于对照的HFD组小鼠相比，D3组小鼠体重增加量减少了10.04%±2.19%（p＜0.01，Wilcoxon检验），配对喂养组小鼠体重增加量减少了6.02%±2.03%，结果证明，D3的生理作用主要是基于对小鼠食欲的抑制。
为了进一步探索D3在体内作用的机制，研究人员使用FITC标记的D3（FITC-D3）来观察在小鼠全身的分布，发现D3的主要靶点是远端小肠，且半衰期很短，体外实验证明D3易穿透细胞膜，有作为细胞内调节剂的潜力。
此外，研究人员还进行了转录组分析和免疫荧光评估，发现D3显著上调了实验小鼠中厌食激素——尿鸟苷素（UGN）的表达。
D3在其他动物模型中的减肥作用
进一步研究D3的减肥作用，研究人员在大鼠和猕猴这两个DIO模型中使用D3处理。在HFD饲喂的10周内，与HFD对照组大鼠相比，D3组大鼠体重增加量减少8.96%±3.11%，食物摄入显著抑制，回肠Guca2b的表达显着增加，附睾脂肪中的瘦素显着降低A.muciniphila丰度显著增加。对于DIO猕猴，第6周时，D3组体重增加比对照组低7.71%±2.97%，摄食量显着减少，A.muciniphila丰度显著增加。
图2
▌ 小结
该研究首次研发出安全性高、可口服减肥的小分子肽，并且系统地阐述了D3的作用靶部位及其分别针对宿主和肠菌的双重作用机制，提示D3具有良好安全性、可抵抗饮食性肥胖候选药物的潜力。该研究为拓展可口服小分子药物的体内外筛选方法提供了新思路，同时为围绕“菌—肠（UGN）—脑（GUCY2G）轴”开发抗肥胖药物提供了新靶标。
连线作者
医学界：这样的药物大概还要多久才能真正的来到我们身边？
赵方庆教授：
我们目前所做的工作是先在不同动物模型上来证明它的有效性，而按照药物研发的流程来看，后续还需要很长的路径才能走到患者身边。考虑到该药物可以通过口服使用，且作用机制相对清晰，它的研发周期相对来说不会太长。我们希望能够在一两年之内拿到一些关键的临床数据。
医学界：该篇研究中有提到，D3可以通过抑制食欲和调节肠道菌群来达到减肥的效果。那对于市面上常见的益生菌减肥、酵素减肥等之类的产品，您是如何看待的？
赵方庆教授：
目前肥胖人群的规模愈发庞大，减肥市场非常大，不少商家推出各种各样的减肥产品，但是绝大多数减肥产品都缺乏科学数据支撑，更没有药监局批号。建议消费者在面对这些产品时能“三思而后行”。
那针对研究中的相关问题，业内的一些专家教授又是如何看待的呢？
专家点评
▌ 评论1：姜长涛教授（北京大学）
随着生活水平的提高和生活习惯的变化，成人及儿童肥胖比例大幅提升，肥胖及其相关代谢性疾病正在严重危害人类健康，但目前市面上还是缺乏有效的且副作用小的药物，是领域内亟待解决的重要科学问题。近年来研究表明，肠道稳态、肠脑轴以及肠道菌群在肥胖发生发展中起到关键作用，针对肠道的靶点药物以及益生菌正在开发用于肥胖治疗。之前研究提示人体体液防御素5可以降低血脂和改善血糖，近期赵方庆团队就对此防御素被肠液酶消化后的终产物进行了解析并筛选到具有代谢改善功能的多肽。
基于智能设计，该多肽进一步被优化改造为更具有细胞亲和力的小肽D3。D3靶向肠上皮细胞促使其产生更多厌食激素（尿鸟甘素），还能改善肠道菌群平衡，增加著名益生菌AKK菌的丰度。通过这两方面的作用，D3可以使高脂饮食的小鼠、大鼠以及猕猴成功减重，改善肥胖导致的胰岛素抵抗。且该多肽为口服用药，可以提高患者依从性。
总之该研究开发出了安全性高的、可口服减肥的小分子多肽，并阐明了其针对肠道和肠道细菌的作用机制，对于临床药物开发有重要的指导意义。
▌ 评论2：周宏伟教授（南方医科大学）
小肽是人体组成的基本物质，在调节代谢等方面具有非常重要的生理功能，因其安全性高、副作用小、吸收快等特点已被广泛应用于预防和治疗各类疾病。尽管越来越多的证据表明小肽可以调节肠道菌群，并具有改善包括心血管疾病和糖尿病等肥胖相关代谢疾病的功能，但我们对其作用方式和机制的认知十分有限。
该研究在人体中筛选出具有改善代谢功能的小肽D3，通过自主设计提高其细胞亲和力，并在小鼠、大鼠以及猕猴等多种饮食性肥胖动物模型充分证实了口服该小肽对减少体重改善代谢健康的显著作用。在进一步的机制探究中发现该小肽通过促进小肠分泌厌食激素尿鸟苷素从而靶向激活下丘脑中具有饱腹效应的神经元POMC。此外，小肽D3还可以显著改善肠道菌群平衡，提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度。
该研究首次发现并提出口服小肽抑制食欲来实现控制体重并改善肥胖相关代谢健康，为抵抗饮食性肥胖提供了极具潜力的候选药物和干预靶点，具有很强的临床转化价值，并为小肽的筛选以及应用提供了指导意义。同时，对小肽调节食欲改善代谢健康的机制探究为理解小肽与宿主和肠道菌群互作提供了新的思路。
▌ 评论3：刘星吟教授（南京医科大学）
随着人们生活水平的逐渐提高，肥胖已经成为一个危害严重的公共健康问题。肥胖程度的不断加重，会对全身的各个系统，如消化系统、呼吸系统、代谢系统、循环系统、生殖系统等超成严重危害。目前各种减肥的治疗方式对顽固性肥胖疗效甚微，进展缓慢，具有一定的副作用。因此研发一种疗效快，副作用小的减肥药物成为迫切解决的临床问题。
中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队在GUT上发表文章，报道了一种从人体体液防御素被肠液酶消化后的终产物中筛选和优化的具有高细胞亲和力的小肽D3，其具有副作用小，不但具有显著的减重作用，还能减低由于肥胖带来的胰岛素抵抗。研究者通过包括小鼠，大鼠和猕猴等多种饮食性肥胖动物模型证实了小肽D3一方面通过靶向肠道微生物-肠-脑轴，刺激肠道上皮细胞产生更多的厌食激素，从而促进下丘脑中具有抑食效应的POMC神经元活动增强，降低动物摄食量；另一方面，该D3还能调控肠道微生态平衡，大幅度提高共生菌阿克曼氏菌的丰度发挥减肥的功效。有趣的是研究者还发现相比阿克曼氏菌的减重功能，D3还能抑制肝脏脂质积累。这提示D3可能有比阿克曼氏菌更优越的减肥功效。
赵方庆团队的这一新作，为研发新型抗肥胖药物提供了新的思路，而灵长类的动物实验数据提示D3具有良好的安全性和重要临床转化潜力。
专家简介
赵方庆
中国科学院北京生命科学研究院研究员、科研部副主任/技术平台主任
主要致力于建立高效的算法模型和实验技术，探索人体微生物与非编码RNA的结构组成与变化规律，以期解析它们与人类健康和疾病的关系
Cell、Gut、Nature Biotechnology、Nature Computational Science、Nature Communications等发表通讯作者论文60余篇,10余篇入选ESI高被引论文
中科院“百人计划”(2011)
基金委优秀青年基金(2017)
北京市杰出青年科学基金(2018)
国家杰出青年科学基金(2020)
中国科学院优秀导师奖(2017,2018,2019,2021)
中国科学院大学领雁奖章(2020)
中国科学院朱李月华优秀教师奖(2020)
中国科学院大学-必和必拓导师奖(2021)
中国科学院特聘研究员(2022)
参考文献：
[1]Li Z,Zhang B,Wang N,et alA novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiotaGut Published Online First:08 July 2022.doi:10.1136/gutjnl-2022-328035.
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨胡鑫蕊、博文
本文审核丨中国科学院北京生命科学研究院 赵方庆教授
责任编辑丨曹前
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