一种高安全性的溶脂微针及其制备方法和其应用与流程

1.本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种高安全性的溶脂微针及其制备方法和其应用。

背景技术：

2.溶脂药品用于溶脂减肥、减脂塑形、改善美观等效果而备受关注。现存的一类溶脂药品以咖啡因、异丙肾上腺素、左旋肉碱等为主要成分，这类溶脂药品通过促进机体代谢而发挥“溶脂”作用。但其皮下注射后，易被组织代谢而其较短时间的作用于脂肪细胞，脂肪细胞因其结构和功能仍保存完好而易通过储脂作用而恢复形态。为此，该类溶脂药物的有效性有待提升，且其安全有效性尚缺少临床证实。
3.去氧胆酸(deoxycholic acid)为细胞溶解药，当将其注入身体组织时可破坏细胞膜而导致细胞溶解。美国fda于2015年批准的溶脂药品 atx-101以去氧胆酸钠(sodium deoxycholate，sd)为主要成分，用于治疗成年人颏下脂肪中重度肥大或消除成年人颏下中重度脂肪凸起，改善美观。但该产品在一次治疗中，需在患者计划治疗区域每间隔1cm注射0.2 ml，直至计划治疗区域内所有治疗位点均被注射为止，单次治疗注射次数可高达50次，高频注射既消耗医师和患者的时间且显著降低了医生的注射准度，需要医生具有相当丰富的注射经验、相当好的体力与注射准度，注射过深或过浅以及由此带来的相应部位损伤，由此增加了患者神经受损风险，少数临床患者在注射后可见运动神经受损、吞咽困难、皮肤破溃等严重不良反应。甚至注射及操作人员在将注射针头拔出皮肤的过程中，其真皮浅层及表皮组织少量接触药物而导致皮肤溃烂。为此，去氧胆酸或去氧胆酸钠局部注射的安全问题(如神经损伤、疼痛等)及其作用的非特异性、注射复杂且技术要求高等缺陷限制了其广泛使用。迫切需要安全有效的溶脂药品满足临床需要。
4.

技术实现要素：

5.针对现有技术存在的问题，本发明提供一种高安全性的溶脂微针，该微针可直接穿透皮肤达到作用部位，并具有靶向溶脂、不良反应少、安全性高、生物利用度高等优点。
6.本发明的目的在于提供一种高安全性的去氧胆酸钠注射液，所述注射液含有0.5-5％(w/v)的去氧胆酸钠、0.05-0.3(w/v)的局部麻醉剂、0.1-1.0 (w/v)的防腐剂、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水，注射液ph8.1-8.5。
7.本发明的优选技术方案中，所述局部麻醉剂选自利多卡因、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因的任一种或其组合。
8.本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾的任一种或其组合。
9.本发明的优选技术方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖的任一种或其组合。
10.本发明的优选技术方案中，所述ph调节剂选自磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、乳酸、盐酸、碳酸的任一种或其组合。
11.本发明的优选技术方案中，所述注射液含有如下组分：
[0012][0013]
本发明的优选技术方案中，所述注射液含有如下组分：
[0014][0015]
本发明的优选技术方案中，所述注射液含有如下组分：
[0016][0017][0018]
本发明的目的在于提供一种去氧胆酸钠注射液的制备方法，包括下述步骤：
[0019]
(1)将称取的0.5-5％(w/v)的去氧胆酸钠、0.1-1.0％(w/v)的防腐剂加入到注射用水中，搅拌至溶解，再加入0.05-0.3(w/v)的局部麻醉剂，搅拌至溶解，制得去氧胆酸钠混合溶液；
[0020]
(2)称取所需量的渗透压调节剂、ph调节剂，将其加入到注射用水中，搅拌至溶解，再将其与步骤(1)制备的去氧胆酸钠混合溶液均匀混合，调节注射液ph8.1-8.5，加入注射用水定容；
[0021]
(3)过滤、罐装、灭菌，即得。
[0022]
本发明的优选技术方案中，所述局部麻醉剂选自利多卡因、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因的任一种或其组合。
[0023]
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾的任一种或其组合。
[0024]
本发明的优选技术方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖的任一种或其组合。
[0025]
本发明的优选技术方案中，所述ph调节剂选自磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、乳酸的任一种或其组合。
[0026]
本发明的优选技术方案中，所述注射液含有如下组分：
[0027][0028]
本发明的优选技术方案中，所述注射液含有如下组分：
[0029][0030]
本发明的优选技术方案中，所述注射液含有如下组分：
[0031]
[0032][0033]
本发明的优选技术方案中，所述注射液罐装于西林瓶或预灌装注射器中。
[0034]
本发明的另一目的在于提供一种高安全性的溶脂微针，所述微针中含有微针阵列和含有溶脂成分的注射液，其中，所述注射液含有溶脂成分和药学上可接受的载体，所述溶脂成分选自磷脂酰胆碱、去甲肾上腺素、胶原酶、氨茶碱、奴夫卡因、去氧胆酸或其盐、维生素中的任一种或其组合。
[0035]
本发明的优选技术方案中，所述注射液由0.5-5％(w/v)的去氧胆酸钠、0.05-0.3(w/v)的局部麻醉剂、0.1-1.0(w/v)的防腐剂、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水组成，注射液ph8.1-8.5。
[0036]
本发明的优选技术方案中，所述微针阵列中的微针是空心微针，优选为刚性空心微针。
[0037]
本发明的优选技术方案中，所述空心微针由生物相容性材料制成，优选生物相容性材料选自玻璃、陶瓷、金属、金属合金、不锈钢、硅、硅树脂、聚合物的任一种或其组合。
[0038]
本发明的优选技术方案中，所述空心微针的底部与尖端之间的长度为 2000-5000μm，优选为2500-4000μm，更优选为3000-3500μm。
[0039]
本发明的优选技术方案中，所述空心微针的外径为100-500μm，优选为150-400μm，更优选为180-300μm。
[0040]
本发明的优选技术方案中，所述空心微针的内径为50-300μm，优选为 60-250μm，更优选为80-200μm。
[0041]
本发明的优选技术方案中，所述微针阵列中的微针间距根据需要进行调整，优选为0.2-1mm，更优选为0.5-0.8mm。
[0042]
本发明的优选技术方案中，所述微针阵列可为3x3阵列、4x4阵列、 5x5阵列的任一种。
[0043]
本发明的优选技术方案中，所述微针阵列制备成针头。
[0044]
采用本领域常规的方法制备微针和微针针头。
[0045]
本发明的优选技术方案中，所述针头配合注射器、注射泵的任一种使用。
[0046]
本发明的优选技术方案中，所述注射器为含有本发明注射液的预灌装注射器。
[0047]
本发明的另一目的在于提供本发明去氧胆酸钠注射液和/或溶脂微针用于制备溶脂减肥制品中的应用。
[0048]
本发明的优选技术方案中，所述溶脂减肥部位选自面部轮廓、躯体的任一种。
[0049]
本发明的优选技术方案中，所述溶脂减肥部位选自脸、鼻唇部、下颔垂肉、肾部肥胖，大腿内外侧肥胖、腹部脂肪堆积、肩、上臂、手背和足部的脂肪堆积的任一种或其组合。
[0050]
本发明的另一目的在于提供微针阵列、溶脂注射液、表麻面膜用于制备溶脂减肥制品中的应用。
[0051]
本发明的优选技术方案中，所述溶脂减肥部位选自面部轮廓、躯体的任一种。
[0052]
本发明的优选技术方案中，所述溶脂减肥部位选自脸、鼻唇部、下颔垂肉、肾部肥胖，大腿内外侧肥胖、腹部脂肪堆积、肩、上臂、手背和足部的脂肪堆积的任一种或其组合。
[0053]
本发明所述溶脂微针单独地或与其他溶脂术一起使用。
[0054]
本发明优选的实施方案中，其他溶脂术选自超声溶脂术、激光溶脂术、冷冻溶脂术、射频溶脂术、注射溶脂术中的任一种或其组合。
[0055]
本发明所述的“刚性”表示本发明的空心微针可以穿入实质或血管壁 (如动脉壁或静脉壁)而不会变形、阻塞或断裂。
[0056]
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
[0057]
与现有技术相比，本发明的微针具有以下有益效果：
[0058]
1、本发明的去氧胆酸钠注射液避免采用苯甲醇等苯类有毒试剂，保障患者用药安全性，且显著降低注射液疼痛感，提高患者的体验舒适度，且具有优异地稳定性，避免了药物析出问题。
[0059]
2、本发明的溶脂微针具有靶向溶脂作用，溶脂成分通过本发明微针可直接穿透皮肤并达到作用部位，靶向选择性好；可保证精准的穿过真皮区域，避免因医师操作不当而扎入真皮层，溶脂药物造成神经损伤等副作用，降低了对医师操作技术的要求，扩大了溶脂产品的使用范围。本发明的溶脂微针可实现快速、精准溶脂减肥的治疗效果，极大程度节约了医师和患者的时间及成本，还降低医师疲劳造成的精准度降低而造成神经损伤等严重不良反应，保障了患者用药的有效性和安全性。
[0060]
3、本发明的溶脂微针保证了给药更加均匀，保障了皮肤平整，避免出现凹凸不平；本发明单针用药量更少，且针比传统注射针更细，采用泵注射给药，减少了拔针时造成的药液带出而导致皮肤溃烂等问题；患者注射前敷用麻醉面膜后，再施用本发明溶脂微针，显著降低甚至避免了患者单针长时间注射带来的疼痛，给患者带来更好的注射体验，提高患者满意度及用药依从性。
[0061]
4、本发明的制备方法具有操作简便、显著降低生产成本，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
[0062]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例
进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0063]
实施例1去氧胆酸钠注射液的制备
[0064]
去氧胆酸钠注射液的组成如下：
[0065][0066][0067]
1)取15g去氧胆酸钠和5g山梨酸钠，将其加入至500ml注射用水中，搅拌至溶解，再加入1.5g利多卡因，搅拌至溶解，备用；
[0068]
2)取1.8g氯化钠、1.4g磷酸二氢钠，将其加入400ml注射用水中溶解，与步骤1)制备的备用液均匀混合后，搅拌混匀，加入氢氧化钠调节 ph8.3，再加入注射用水定容至1000ml，过滤，预充式注射器灌封，灭菌 100℃，20min，即得。
[0069]
对比例1去氧胆酸注射液的制备
[0070]
去氧胆酸注射液的组成如下：
[0071][0072]
1)取1g去氧胆酸和0.9g苯甲醇，将其加入至50ml注射用水中，搅拌至溶解，备用；
[0073]
2)取0.44g氯化钠、0.14g磷酸二氢钠，将其加入40ml注射用水中溶解，与步骤1)制备的备用液均匀混合后，搅拌混匀，加入氢氧化钠调节 ph8.3，再加入注射用水定容至100ml，过滤，西林瓶灌封，灭菌100℃，20min，即得。
[0074]
试验例1长期稳定性研究
[0075]
将实施例1制得的去氧胆酸钠注射液置于25
±
2℃条件下放置12个月，按照《中国药典》四部通则1105的检查方法，考察微生物污染风险，并检测澄清度、ph值、含量，结果见表1。
[0076]
表1
[0077][0078]
试验例2本发明的微针阵列猪皮穿透试验观察
[0079]
将微针阵列用于微针针头上，所述针头上含不锈钢微针阵列(3x3)，微针间隔0.5cm，微针外径0.18mm、内径0.08mm，长3.2mm。用葡聚糖蓝标记微针。
[0080]
将微针针头和实施例1制备的预充式注射器安装至水光机上，将微针置于离体猪皮上，启动水光机负压泵，将微针施用于猪皮样本上。注射药物后，从皮肤上去除微针，将其包埋在由聚乙二醇和聚乙烯醇组成的oct 凝胶中，再将其置于铝箔容器中，用液氮冷冻，并在-20℃下储存。用冷冻切片机将凝胶切片，检测微针贴片穿刺皮肤的深度及微针成分在皮肤内的扩散。结果显示，微针的皮肤穿透成功率为100％，微针穿透的平均深度为2.8
±
0.2mm。
[0081]
试验例3本发明的微针阵列疼痛评价研究
[0082]
选取年龄为25-45岁、均具有不同程度双下巴的10位志愿者。实验组： 5名志愿者施用本发明的微针阵列和实施例1去氧胆酸钠注射液，对照组： 5名志愿者施用对比例1的去氧胆酸注射液；对本发明注射液和微针阵列组合进行疼痛度评估。
[0083]
使用方法：
[0084]
实验组：志愿者1-5清洁面部后，敷用表麻面膜，30min后取下；将微针针头(含3x3微针阵列)和装有实施例1注射液的注射器装于水光机上，注射1.8ml。
[0085]
对照组：志愿者6-10清洁面部后，敷用表麻面膜，取对比例1注射液，每次注射0.2ml，注射9针，每针之间间隔1cm。
[0086]
志愿者按照数字评定量表(numeric rating scale,nrs)进行疼痛度评分。0分：无痛；1-3分：轻度疼痛；4-6分；中度疼痛；7-10分：重度疼痛。结果见表2。整体疼痛度较轻，患者满意度高，另外患者7、10试验后出现麻木不良反应。
[0087]
表2
[0088]

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溶脂减肥方法安全吗

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