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皮肤瘙痒神经传导介质研究进展

皮肤瘙痒神经传导介质研究进展 　　【摘要】 瘙痒是皮肤科的一种常见症状，是多因素相互作用的结果，其发生受到中枢和外周机制的双重调控，但具体发生机制尚不十分清楚。近年来随着研究的不断深入，多种物质如组胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、蛋白酶和蛋白酶相关受体、细胞因子、阿片样肽等介质在瘙痒产生过程中起重要作用，这些介质通过刺激C类神经纤维或直接与皮肤感觉神经纤维受体相结合来介导瘙痒。本文就将皮肤瘙痒的神经传导及传导介质作一综述。 　　【关键词】 瘙痒； 神经传导介质； 综述 　　皮肤瘙痒是在皮肤黏膜上引起迫切搔抓欲望的不愉快感觉，是许多系统性疾病和皮肤疾病的主要症状，可以泛发全身，也可以局限于某些部位[1]。瘙痒的发生受到中枢和外周机制的双重调控，研究已证实瘙痒介质在瘙痒产生过程中起重要的作用，这些化学介质通过刺激C类神经纤维或通过与皮肤感觉神经纤维上的受体结合而介导瘙痒。因此明确瘙痒的神经传导途径和传导介质对于今后瘙痒的治疗十分重要。本文将对瘙痒的神经传导途径及传导介质作一概述。 　　1 瘙痒的神经传导途径 　　1.1 中枢机制分析 根据Andrew等[2]的研究发现，一组组胺在猫脊髓活动中，通过特异的背侧角神经元投射到丘脑，然后这些神经元通过对经电离子透入疗法进入皮肤的组胺选择性的发生反应，其瞬时放电频率与健康人应用的组胺刺激后的的平均瘙痒频率是一致的，同时与外周性C类神经纤维传导瘙痒所需的时间相吻合。实验证明：这些神经元突出于丘脑的特殊部位，是由位于猫脊髓I层的脊髓丘脑束神经元组成，对机械和热刺激不敏感，因此向中枢和外周的传导速度非常低。 　　1.2 外周机制分析 瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接的研究发现，传统的瘙痒介质，如组胺、血清素、乙酰胆碱等，通过刺激C类神经纤维产生瘙痒；此外，在皮肤的感觉神经纤维上也发现有阿片样肽、香草基衍生物等瘙痒介质的受体存在，这些介质可能通过与皮肤感觉神经纤维上的受体结合介导瘙痒处游离神经末梢，然后经感觉神经向心性传导到神经节背根、脊索。这种一级神经元存在于神经节背根，在到达脊索后，通过神经突触连接的二级神经元，将其轴突交叉至对侧，而后经过脊髓丘脑束到达丘脑板层核，最后到达大脑皮质，引起痒觉[3]。 　　2 瘙痒传导介质 　　2.1 组胺 组胺作为一种化学介质贮存在人体的嗜碱性粒细胞和肥大细胞内的异染性颗粒中，当机体受到免疫或非免疫因素的刺激后细胞就会发生脱颗粒而释放组胺[4]。组胺有H1-H4四种受体，其中发挥促炎和免疫调节作用最常见的两种受体是H1和H2型组胺受体，此外还有H3和H4型组胺受体。 　　H1、H2受体表达于感觉神经末梢，当组胺释放后，会借助于氨基末端和感觉神经纤维的组胺1型和组胺2型受体结合而引起瘙痒[5]。作用于H1受体的组胺在表皮或基膜中会引起痒感，产生的痒感会通过提高神经元内环磷腺苷（cAMP）的浓度起作用，通常伴有潮红和风团，而释放到真皮则会引起疼痛和水肿（血管性水肿）[6]。组胺还能通过与神经纤维上的组胺3型受体结合来调节P物质的释放。Dunford等[7]的研究表明，对皮内注射组胺引起的小鼠皮肤瘙痒，组胺4型受体拮抗剂的抑制作用达80%，而具有中枢作用的组胺1型受体拮抗剂的抑制作用仅10%，联合应用这两种拮抗剂，可改善小鼠的瘙痒症状。在引起瘙痒的通路上，组胺4型受体是位于下游的重要元件。 　　2.2 乙酰胆碱 乙酰胆碱是一种常见的神经递质，常位于交感和副交感神经的节前和节后神经元间、副交感神经的节后神经元和效应器细胞之间[8]。此外人表皮的角质形成细胞也可以释放乙酰胆碱。乙酰胆碱能特异性结合毒蕈碱（M1-M5）和烟碱型受体，其中位于人和小鼠表皮中的角质形成细胞及传入C神经纤维末梢M3型胆碱能受体可能与瘙痒的产生有关。M3型胆碱能受体激动剂为碳酰胆碱，可以引起小鼠的搔抓的行为。注射特异性M3胆碱能受体拮抗剂4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物能够显著抑制小鼠的搔抓行为，而其他的M型受体拮抗剂则无此功效[9]。 　　2.3 5-羟色胺 5-羟色胺广泛存在于外周和中枢神经系统，是一种重要的炎症介质。当它被注入皮内后能兴奋C纤维，可引起瘙痒和疼痛，其原理为5-羟色胺的3型受体经膜去极化而兴奋皮肤感觉神经纤维而引发瘙痒[10]。 　　2.4 蛋白酶和蛋白酶相关受体 蛋白酶为庞大的蛋白家族，它不但可以作用于C型纤维末梢，而且能直接激活中枢感受器引起剧烈瘙痒[11]，其中类胰蛋白酶和糜蛋白酶是表达于人类肥大细胞的两种蛋白酶。Steinhoff等[11]提出，在家兔皮肤上的伤害感受器和肥大细胞类胰蛋白酶间存在着某种关联，肥大细胞激活后释放类胰蛋白酶，类胰蛋白酶激活C类神经纤维末梢的蛋白酶激活受体2（PAR-2），最终将信号传到大脑中枢而产生痒感。 　　2.5

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