养乐多助力推进小肠微生物组研究：全球肠道健康研究资助基金得主分享｜推广

对于大多数人来说，过去一年因新冠病毒大流行而与往年大不相同。实验室被关闭，科研人员和学生不得不改变研究模式。全球肠道健康研究资助基金（Global Grants for Gut Health）的专家小组表示，尽管新冠病毒大流行给全球科研共同体带来了许多挑战，但仍收到了大量杰出的研究计划。自2018年起，Nature Portfolio与日本养乐多（Yakult）共同创立了该项目，以促进人体微生物组研究，并公开向全球科学家征集各种相关科研方案。

Guido Hooiveld教授致力于探索小肠微生物组如何影响人们进食相同的食物时不同的血糖应答，研究将得到全球肠道健康研究资助基金的资助。来源：shutterstock/Alpha Tauri 3D Graphics

专家小组主席、丹麦技术大学国家食品研究所（DTU Food）教授Tine Rask Licht介绍说：“这次我们聚焦小肠微生物组的应用研究。由于小肠微生物组的取样难度较大，因此学界对其理解不如对结肠及粪便微生物组深入。”

她表示，作为2020年全球肠道健康研究资助基金的三位得主之一，荷兰瓦格宁根大学营养学、代谢和基因组学助理教授Guido Hooiveld提交的概念验证研究方案相当精彩，且具原创性。Hooiveld教授在此分享了他对于人体小肠微生物组如何影响不同个体血糖应答的研究计划，研究结果将有助于提供预防代谢性疾病的新策略。

Guido Hooiveld教授 来源：Wageningen University and Research

是什么启发您从事肠道微生物组研究？

我对分子营养学有着浓厚的兴趣。我接受过分子生物学和生物化学方面的训练，最初专注于膳食脂肪以及机体对于膳食脂肪吸收的调节。几年前，DNA测序技术将我们带入了微生物组研究的全新领域。

我特别好奇的是，健康人群和代谢疾病患者之间肠道微生物组的差异，以及这些差异是否与身体处理食物的差异相关，比如在进食后营养物质如何被吸收、如何直接代谢。这些过程在健康人群和糖尿病患者之间有很大的不同。很明显，肠道中的不同微生物组和饮食后的不同反应有关，甚至就连同一个人，也会因为个别食物产生不同的反应。

为什么要聚焦血糖调节？

血糖应答调节异常，与糖尿病等代谢性疾病的患病风险升高有关。以色列Eran Segal教授研究团队发表的一篇论文提到，在预测个体对不同食物类型的餐后葡萄糖应答时，如果能在计算机模型中纳入其粪便微生物组的详细信息，可以大幅提高预测准确率。以往的预测只基于个体的饮食、BMI等，准确率只有30%-35%左右。这清楚地表明，肠道微生物组正以某种方式影响着个体水平的血糖应答。

研究团队还表明，不同的人摄入两种含有相同碳水化合物的食物，比如面包和蛋糕，那么其中有些人在吃完面包后，血糖会很高，但吃完蛋糕后不会，反之亦然。即使他们吃的是一样的食物，也没有两个人的反应是相同的。这也是我们在人体研究中观察到的现象，引发了我们去探索背后的原因。

糖尿病患者尤其需要关注葡萄糖的摄入量和血糖变化。来源：shutterstock/nobeastsofierce

研究小肠微生物组有何意义？

小肠微生物组目前还没有得到充分探索，主要原因是它们在人体内很难获取到。迄今为止，大多数微生物组研究都是基于粪便样本，但这些样本都只是取自肠道的一端，因此展现的研究并不完整。

我们知道，人们对不同的食物会产生不同的应答，葡萄糖应答因个体饮食而异。由于小肠是肠道中吸收营养物质（包括葡萄糖）的区域，因此这很可能与小肠微生物组有关，而临床前研究确实表明了这一点。

我的研究项目将聚焦小肠微生物组在人类血糖调节中的作用，以及这种作用在个体之间和个体内部如何因饮食摄入不同而有所差异。

小肠微生物组的组成复杂多变，是由哪些因素导致？

背后的原因很多。站在微生物的角度来看，微生物的生长依赖于基质，即很大程度取决于所处环境、个体饮食。

同时，小肠的环境本身也非常多变：根据个体不同的消化速度，食物从中通过，小肠会扩张和收缩。其他成分，如消化酶或胆汁酸，可能是有害的，并损害某些细菌的生长。

这些过程都决定了哪些微生物能够茁壮成长，但我们对血糖调节和小肠微生物了解甚少。一些研究表明，葡萄糖和结肠微生物组之间存在关联，动物研究则发现脂肪吸收受到小肠微生物组的操控。但是，当涉及到碳水化合物吸收和血糖调节的关系时，就打开了新的研究领域。

研究计划打算如何实行？

我们将筛选70名受试者——他们需要对几种碳水化合物含量相同的标准化食品有着截然不同的反应。基于之前的工作和公开发表的研究，我们知道哪些食品可以产生如此不同的反应，并希望确保实验结果的可重复性。用于实验的食物可能是面包、蛋糕、饼干，只要所含碳水化合物含量相同就行了。我们需要的是每名受试者对两种食物能够产生不同的反应，这样才能确定驱动各种葡萄糖应答的原因。

我们会对受试者进行分组，在他们进食每种食品之前几分钟和进食几小时后，使用导管从他们的小肠中采集多个样本。我们将不间断地测定受试者体内微生物组的组成、用于实验的食物中碳水化合物的含量、受试者的葡萄糖应答，并反复操作多次，以检查可重复性。

我们将根据他们对每种食物的应答，研究每个人的小肠微生物组成分是否存在差异，以及这与个体的血糖水平有何关联。这将为阐明小肠微生物组的作用提供关键线索。这是一个小型的概念验证研究，如果有效，希望将来能够进一步扩展研究。

小肠微生物组可能如何影响宿主的反应？

血糖应答之所以有差异，可能是因为某些小肠细菌代谢不同碳水化合物来源的能力不同，也可能是因为不同的细菌对宿主的反应有不同的影响。

为了探索这一点，我们将使用人体肠道细胞培养模型，将其暴露在通过导管从小肠内获得的样本中，借此了解这些样本对宿主细胞中的葡萄糖摄入和代谢标志物有何影响。

您希望从本项目中得出哪些推论？

这个项目旨在收集关于研究不足的微生物生态系统的宝贵数据，并增进我们对于驱动不同葡萄糖应答背后因素的理解。

我们希望验证小肠微生物组在肠道-宿主反应的作用，并提供具体证据证明饮食会驱动小肠微生物组成分的变化，进而影响整体健康。

我们也希望找到新的微生物靶点，以改善血糖调节，并提供更好的、循证的饮食建议。社会上流传着许多错误的营养信息，因此必须严格以科学为基础提出建议，这一点至关重要。

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