来源： 中华神经外科杂志, 2020,36(04): 418-421.
昏迷是继发于卒中、颅脑创伤、缺血缺氧脑病等多种疾病的严重临床征象，是意识障碍的急性期(1个月内)表现 [1] 。昏迷患者虽然临床表现相似，但大脑皮质功能损伤程度差异很大，临床转归及预后各异。出于医疗、护理、经济及伦理等多方面的考虑，早期对昏迷患者的预后判断是临床关注的重点和难点。临床常用的瞳孔对光反射、格拉斯哥昏迷评分(GCS)等对患者的病情判断及临床预后的预测存在明显的局限性。随着神经电生理监测技术在临床上的广泛应用，其在对昏迷患者认知功能评估以及预后判断方面发挥了重要的作用。目前，临床上常用于昏迷患者的神经电生理监测技术主要包括：常规脑电图描记(electroencephalogram，EEG)、诱发电位(evoked potentials, EPs)及事件相关电位(event-related potentials, ERPs)。本文综合以往文献，对这3种技术在昏迷患者中的应用和进展进行综述。
一、常规EEG在昏迷患者中的应用
EEG是临床上昏迷患者最常用的神经电生理监测技术。健康人以以下几个频率的脑电活动为主：δ波(0.5～4 Hz)、θ波(4～8 Hz)、α波(8～14 Hz)、β波(14～30 Hz)及γ波(30～100 Hz)。而昏迷患者脑电活动明显异于健康人群，且昏迷程度越深，脑功能损害越严重，脑电异常表现越突出。根据是否采用任务指令可分为静息态EEG和任务态EEG。
1．静息态EEG：
昏迷患者静息态EEG大致可分为电静息模式(无脑电活动)、低电压模式(<20 μV)、爆发抑制模式、癫痫样活动、慢波增多模式及大致正常模式等。Sethi等 [2] 依据美国临床神经生理学协会(American Clinical Neurophysiology Society，ACNS)发布的EEG判读规范，将昏迷患者静息态EEG活动分为高度恶性、恶性及良性3类。其中高度恶性EEG的特征为：(1)全面抑制性背景(无放电)；(2)抑制背景下出现连续性周期性放电；(3)爆发－抑制背景伴有(或无)放电。恶性EEG的特征为：恶性周期性或节律性模式(大量周期性放电、大量节律性复合尖波/尖波及明显的癫痫样放电)。良性EEG的特征为上述所有恶性特征均不存在。该研究发现，出现任何1项高度恶性EEG模式或同时出现2项及以上恶性EEG模式的患者，临床预后差，特异性分别达到100%和96%；而良性EEG模式者预后较好。
2．任务态EEG：
在常规EEG的记录过程中，给予额外的刺激(如声音刺激、痛觉刺激等)，称为任务态EEG。健康人在行任务态EEG时，刺激后脑电活动会发生明显变化。若昏迷患者刺激前、后任务态EEG无变化，称为EEG反应缺失，高度提示患者预后不良 [3,4] 。
通过肉眼观察法观察脑电活动所能获得的信息非常有限，仅能对部分极端模式进行分析并与预后进行相关性分析，而大多介于正常与极差模式间的脑电活动则无法为临床医生提供更多参考，且不同评估者间的判断结果差异也很大。随着EEG分析技术的进步及计算机、人工智能的发展和应用，通过科学的分析，能够从常规EEG数据中挖掘出更多的隐蔽信息。如Claassen等 [5] 运用机器学习的方法，发现部分昏迷患者早期可对外部指令(打开、合上手掌)作出响应，且该部分患者预后相对较好。另外，运用计算机，可对脑电活动的功率谱、复杂度及信息交换能力进行分析，进一步了解患者认知加工水平的保留情况，成为对预后判断的更可靠指标 [6,7] 。
二、EPs在昏迷患者中的应用
广义上，EPs包括任何形式的外部刺激引起的脑电活动的改变。为交流方便和免于混淆，通常把刺激引起的外周至初级皮质传导通路上的电活动称为EPs，而把长潜伏期的反应脑认知功能的脑电活动称为ERPs。最常用于昏迷患者的EPs包括体感诱发电位(somatosensory evoked potentials, SSEPs)和脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potentials, BAEPs)。
1．SSEPs：
昏迷患者SSEPs以正中神经电刺激诱发最常用。其中最常观察的成分为N20波，该波反映原始感觉皮质的电位变化。程启燕和黄羽 [8] 对72例早期昏迷患者行多模式电生理监测，并与3个月时的格拉斯哥预后评分(GOS)进行相关性分析。结果显示，SSEPs对预后不良的预测价值最高，其灵敏度和特异度分别达到63%、93%。Robinson等 [9] 对41篇有关昏迷患者行SSEPs检测的文献进行回顾，并按昏迷原因、年龄进行分组分析。结果发现，SSEPs阴性患者苏醒概率显著低于阳性患者，SSEPs阴性的缺血缺氧性脑病患者苏醒概率最低(为0)。脑外伤昏迷及儿童或青少年昏迷患者预后相对较好；然而，若SSEPs呈阴性，则两组患者苏醒的概率也仅为5%及7%。因此，SSEPs对于昏迷患者预后的判断具有重要价值。
2．BAEPs：
BAEPs是听觉刺激所诱发的脑干神经元的电活动。因脑干是中枢神经系统中对缺血缺氧耐受能力最强的组织，故BAEPs的缺失反映了中枢神经系统的广泛损伤并累及到脑干(除外原发性脑干损伤)。BAEPs包括Ⅰ～Ⅴ 5个波形成分，其中最受关注的是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波。De Santis等 [10] 对65例心脏骤停后昏迷患者的BAEPs进行分析。结果发现，34例患者存在Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波中至少缺失1个波形成分，其中85%的患者预后不良(灵敏度和特异度分别为60%、71%)。此外，有3例患者的3个波形成分均消失，这3例患者均预后不良。
值得注意的是，BAEPs会受低体温、内耳损伤以及脑干水肿等多方面因素的影响而出现假阴性结果，在解释结果时需要谨慎排除干扰因素。另外，BAEPs的存在仅能反映脑干功能的保留，而无法评估大脑皮质的损伤情况。因此，BAEPs阳性并不能得出患者预后良好的结论。
综上，EPs阴性时具有临床意义，通常提示患者预后不良，而EPs阳性则无法提供有关认知水平及预后等更丰富的信息。
三、ERPs在昏迷患者中的应用
ERPs是由适当的听觉、视觉及感觉等刺激引起的长潜伏期(>100 ms) EPs。因ERPs可反映患者的认知功能，又称为认知EPs。部分ERPs成分在临床"无意识"患者中也可出现，且与患者的预后呈现一定的相关性，故在昏迷患者中的应用越来越广泛 [11] 。基于昏迷患者的病理生理学特点所限，临床上以听觉ERPs最为适用。常用的ERPs成分包括N1波、失匹配负(mismatch negativity, MMN)波、P300及N400波等。
1．N1波与MMN波：
N1波由感觉皮质感受到的相对能量变化引发，也有学者认为其由大脑皮质对视觉、听觉或体感刺激的二次处理产生 [12] 。N1波通常出现于刺激后100 ms，故也被称为N100波。N1波缺失可作为患者预后不良的指标，但是假阴性率高，而且该波呈阳性并不代表患者预后一定良好 [13] 。因此，N1波通常不能单独作为判断患者预后的指标，多与MMN波成分一起分析。
MMN波阳性是昏迷患者意识及功能恢复的良好预测指标 [11,15] 。Fischer等 [16] 对346例昏迷患者的MMN波结果与12个月后的意识状况进行了分析。结果显示，88例MMN波阳性的患者中有78例苏醒，而258例MMN波阴性的患者中，仅有161例患者苏醒。之后，该团队又利用同样的病例数据进一步分析了MMN波与患者12个月后功能预后的关系。发现MMN波阳性也是功能预后良好的有力预测因素，其阳性预测值为69.84%，特异度为87.94%，但灵敏度欠佳(31.97%) [17] 。王淼等 [18] 研究发现，SSEPs联合ERPs对昏迷患者预后的预测价值明显高于两者各自预测时的表现。两者联合时对良好预后及不良预后的预测准确率均达到86.8%。
但也有研究者在对心脏骤停患者早期(<72 h)ERPs的研究中发现，单次检测中MMN波出现与否并不能准确地判断患者的预后，而MMN波前后2次测量指标的改善与患者最终苏醒密切相关 [19] 。
传统波形检测通常基于肉眼观察。运用计算机采用多变量算法，能够更精确地解码脑电数据中目标波的存在与否，此分析算法得益于更多导联的使用 [20,21] 。
2．P300波：
又称新异P3(novelty-P3, nP3)波 [22] 。相较于N1波和MMN波，P300波能反映更高级的认知功能。P300波又分为P3a和P3b波 [23] 。前者性质与MMN波类似，是受试者对新异刺激产生的"前注意"的、自下而上的朝向反应 [24] 。该波由意外的新异刺激引发。当偏差刺激与标准刺激差别足够大时，即可同时引出MMN波及P3a波 [23] 。而后者则需要受试者对新异刺激进行有意识的、自上而下的认知加工(如记忆、记数、按键等)。针对昏迷患者的研究多采用被动范式，因此引出的P300波主要为P3a波。一项针对慢性意识障碍患者的研究同时采用主动、被动范式研究患者P300波反应，发现植物状态患者在2种范式下引出的P300波无差异，间接证实了该类患者仅能引出P3a波，而无P3b波反应 [25] 。另外，因范式不同、病因不同，P300波变异很大，无法对其子成分进行定性 [26] 。因此，多数研究中对于2个子成分不加区别地统称为P300波。
常用的新异刺激包括动物叫声、铃声及人声等。近年来，越来越多的研究证实，亲属呼唤受试者名字(或姓氏)会有更高的P300波引出率，且波幅也更大 [27] 。
P300波阳性患者具有较高的认知功能保留，预后明显优于阴性者，其阳性预测值明显高于MMN波。且波幅越大、潜伏期越短，患者预后越好 [13,24] 。Fischer等 [27] 对50例严重昏迷患者进行P300波检测，其中21例患者P300波呈阳性。3个月后，17例P300波阳性患者苏醒，而P300波阴性的29例患者中有22例均未苏醒。该研究也同时进行了MMN波检测，发现P300波和MMN波对于患者苏醒预测均有很高的特异性(均为84.6%)，而P300波灵敏度显著高于MMN波(分别为70.8%、41.6%)。
3．N400波：
Daltrozzo等 [26] 和Kotchoubey等 [34] 将语义范式应用于昏迷患者，发现部分患者对语义匹配和不匹配的词或句子产生的N400波存在明显差异。昏迷患者对句子启动范式和词语启动范式产生N400波差异的比例分别为7%和17%，提示N400波引出率与任务难度相关 [26] 。
N400波反应依赖于颞叶的完整性 [35,36] 。颞叶损伤者无N400波反应，而颞叶完整的昏迷患者对语义范式(词对)中相关和不相关词产生明显不同的N400波反应 [37] 。因N400波范式设计较为复杂，且急性期内患者临床干预较多，因此昏迷患者的语义研究并不多。而在慢性意识障碍(植物状态或微意识状态)患者中该类研究开展较多。各研究中N400波反应性存在差异，但结论基本一致：即微意识状态患者较植物状态患者N400波反应明显要好，且N400波与患者的临床结局存在相关性，提示预后良好，苏醒概率远高于无N400波反应者 [28,38,39,40,41,42] 。
四、研究的局限和展望
目前，神经电生理监测技术在临床上应用广泛，但不同研究结果差异较大，尤其在ERPs研究中尤为明显。究其原因，差异受以下多种因素影响：(1)不同研究的受试群体不同，昏迷原因各异；(2)测试时间不统一；(3)部分研究中以单次测量结果进行统计，而有些研究中反复测量直至患者出现临床转归，以最佳结果进行统计学分析；(4)因受周围设备及配合度影响，昏迷患者的ERPs检测往往信噪比较低，对结果影响较大；(5)觉醒波动、测试时间长，使患者注意力分散或疲劳；(6)部分研究设计不合理，健康对照组目标波引出率不高；(7)不同研究所用范式不统一等。因此，各中心在进行相关试验时，应注意规范操作，合理地进行试验设计和数据处理分析。
综上，神经电生理技术在昏迷患者预后判断方面发挥了重要的作用。部分EEG及EPs指标对昏迷患者不良预后的预测具有相当高的准确性。而ERPs的多个成分(如MMN、P300及N400波)呈阳性则是预后良好的重要标志。多指标联合监测可对患者临床结局作出综合性评估，有利于临床决策的制定。随着试验方法的不断成熟、范式的不断创新和优化、多导联长时程脑电记录的推广以及人工智能的引入和应用，脑电数据能为研究者提供更为丰富的信息。这为了解昏迷患者认知功能及预后提供了更可靠的指导，也将为人类理解意识、解码认知、探索脑科学奠定坚实的基础。
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