疗效不错的“双免疫”治疗，有关不良反应的这些知识点需要了解和收藏

阅读这篇文章，希望您能了解如下三个知识点：

免疫治疗的不良反应，可能是因为过强的免疫反应所导致。

在MPM治疗中，双免疫治疗达到“1+1>2”，但是在不良反应方面，并没有出现“1+1>2”的情况 ，这是因为两种免疫治疗抑制剂在剂量和治疗周期上的合理搭配。

提前了解有关的不良反应，做好知识储备，在治疗中如果注意到不良反应，要及时与医生沟通，及时处理。在可控的不良反应下，实现疗效的最大化！

对于恶性胸膜间皮瘤（MPM），目前最新获批的是“双免疫”疗法：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂。“双免疫”疗法效果为什么会更好？前面一篇文章做出了解释。                               

免疫治疗有什么副作用？怎样应对治疗中出现的不良反应？希望阅读这篇文章之后，大家能有所了解。  

1免疫治疗的副作用：与过强的免疫力有关

免疫治疗通过增加人体的免疫力，也就是人体免疫系统对癌细胞的杀伤力来发挥作用。   生活中也常听到“免疫力”这个词，大家往往有这样一个印象：只要提高了免疫力，就能抗病毒、抗细菌，甚至抗癌，就能百病不侵！似乎免疫力越高，带来的好处越多。   但是，这其实是是一个误解！过强的免疫反应，也会给人体带来伤害，导致自身免疫性疾病。   人体的免疫力，既怕不来，又怕乱来！  

在人体的免疫系统中，既有负责免疫杀伤的细胞，如T细胞， 也有避免过激免疫反应的细胞，如Treg细胞。在正常情况下，两种细胞需要有合理的比例，才能达到免疫平衡，维护人体的健康。   不管是PD-1抑制剂还是CTLA-4抑制剂，都属于“免疫检查点抑制剂”，这些药物的目的，都是增强免疫反应。但是，每个人的情况有所不同。对于大部分患者来说，免疫治疗正好增加了适量的“战士”，达到了很好的抗癌效果，但是对另外一些人来说，同样剂量的药物，可能就会用力过猛，导致“免疫过激”，从而表现出副反应。虽然研究也发现，如果患者出现了某些跟免疫相关的不良反应，如黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂后出现了白癜风，那么患者一般会有比较好的临床治疗效果 1，但“免疫过激”有时也会是灾难。只有合理控制副作用，才能达到理想的治疗效果。  

2双免疫治疗常见的副作用，要轻于化疗

在双免疫成为标准治疗之前，MPM的一线治疗标准是化疗。从发生率数字上看，化疗治疗后不良反应（82%）略高于双免疫治疗（80%） 2，似乎差异不大。但其实二者不良反应的种类并不相同，化疗3-4级不良反应中最常见的是骨髓抑制导致的贫血（11%）和中性粒细胞减少症 （15%），而双免疫治疗3-4级不良反应最常见的是腹泻（3%）和脂肪酶增加（5%）3。   并且，如果考虑到不同治疗方案的疗程长短，那么双免疫治疗的不良反应减少得更为明显。在MPM的一线治疗中，双免疫治疗的持续时间较长，为6.5个月，而化疗只有4.5个月，而在同样长度的治疗时间里，化疗的不良反应事件更多，数目是双免疫治疗的2.7倍3。   虽然癌症治疗的方案越来越多，患者的选择越来越多，但目前尚没有不存在不良反应的治疗。虽然有不良反应，但如果发生的几率相对较小，而治疗效果又得到了提高，这种治疗就会成为首选的治疗方案！   对于患者来说，了解治疗效果很重要，客观地了解不良反应也很重要，不能因为过分担心不良反应，而放弃治疗。  

3双免疫治疗如何避免了不良反应的叠加？

“双免疫”疗法里的双子星，分别是PD-1 和 CTLA-4抑制剂，虽然都是“免疫检查点抑制剂”，但是作用机制完全不相同。   PD-1抗体结合在PD-1上，等于是给 T细胞上的“休眠键”加了一个安全保护罩，不再轻易被癌细胞“催眠”。有了PD-1单抗的保护，T细胞可以更长时间存在于激活状态之中，更加奋勇杀敌。   而CTLA-4抗体则可以结合到Treg细胞上，让有免疫抑制功能的Treg细胞下岗，结果也是让更多的T细胞能参与战斗，并同时帮助产生记忆T细胞，形成长期记忆，有利于持久战。   因为作用机制不同，两种药物机制互补，强强联手达成治疗效果1+1>2，在MPM的治疗中才显示出明显的疗效，成为取代化疗的一线治疗方案。   那么，这两种药物的副作用会不会也叠加呢？   之前MPM 2、3线治疗的2期的临床试验发现，虽然双免疫的不良反应高于单药治疗，但没有出现叠加，不良反应率属于可以接受的范围4。   那么，双免疫治疗如何避免了副作用叠加呢？   事实上，双免疫治疗方案，并不是两种抑制剂单纯地合起来进行治疗！在MPM最新获批的双免疫治疗方案中，其PD-1抑制剂的使用为每2周一次，每次剂量3mg/kg（或360毫克，每三周一次），而CTLA-4抑制剂每6周一次，每次剂量为1mg/kg。与单药治疗相比，双免疫治疗中CTLA-4抑制剂的剂量降低了，用药频率也减少了，需要每6周时间，才会出现两种抑制剂同时使用的情况。  

剂量的调整和两种抑制剂的时间差在避免了副作用在双免疫治疗中叠加起到了关键作用。   需要指出的是，PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂具体用什么药？怎么用？都需要按照获批适应症及剂量由专科医生指导用药。

4免疫治疗常见的副作用

癌症治疗中的不良反应，是医生和患者都不得不面对的问题。疗效和副作用，就像一个硬币的两面。不是所有的患者都会出现副作用，但是应该有所了解和准备。只有将副作用的影响减少到可以耐受，才能实现疗效的最大化。   在MPM的双免疫治疗中，如果出现了与免疫治疗相关的不良反应，患者应该及时与医生进行沟通，必要的时候可以使用糖皮质激素进行治疗5，及时进行干预，及时缓解症状。   那么，常见的不良反应有哪些呢？   

1. 腹泻   在MPM的双免疫治疗中，最常出现的不良反应是腹泻，发生率为20%，不过，大部分患者出现的症状，都不严重，为1～2级，三级以上的腹泻发生率，只有3% 3。   怎么判断自己属于哪一级的腹泻呢？可以通过腹泻的次数来判断 6：如果每天大便的次数比治疗前增加不到4次，属于1级腹泻；如果增加4-6次，为2级腹泻；如果每天增加的次数为7次以上，就属于3级以上的腹泻，比较严重，需要及时住院治疗。   除了腹泻，还要注意是否有腹痛、便血，咨询医生的时候，要提供这些信息，方便医生对症状的严重程度及是否有肠炎做出判断。是否需要服用止泻药？是否需要暂停免疫治疗药物？是否需要使用糖皮质激素应对不良反应？医生需要先了解症状的严重程度，才能提供合理的建议。   

2. 瘙痒和皮疹   瘙痒和皮疹都属于发生于皮肤的不良反应。在MPM 3期临床试验中，使用双免疫治疗的患者，有16%出现瘙痒，有14%出现皮疹，但是大部分都是轻度（1级或2级），3级以上的瘙痒和皮疹发生率各为1%3。   对于轻度的瘙痒和皮疹，患者可以使用润肤油缓解，但是也应该告知主治医生。医生可以根据情况皮肤不良反应的程度，决定是否需要用使用含糖皮质激素的乳膏，或者是否需要暂停免疫治疗药物。   

3.甲状腺功能减退   甲状腺功能减退属于内分泌方面的不良反应，也与免疫治疗有关。在MPM 3期临床试验中，有11%的患者使用双免疫治疗后发生了甲状腺功能减退的症状，但症状都不严重，只是1级或2级 3。   甲状腺功能减退常见的表现为容易疲劳、对寒冷比较敏感，也会有便秘、皮肤干燥等症状。由于其他很多因素也可导致这些症状，到底是不是出现了甲状腺功能减退？可以通过相关的甲状腺检查来判断。如果检测发现促甲状腺激素（TSH）不足，医生会进行相应的激素补充治疗。   除了以上这些常见的不良反应之外，双免疫患者还会常出现疲倦（14%）、恶心（＜11%）等不良反应，但也主要只是轻度的症状，严重症状只有不到1%3。与化疗相比，双免疫治疗后的疲倦、恶心等症状的发生率都较低 3。   对于患者来说，最好的祝愿是没有不良反应，治疗顺利！但是，患者还是需要提前做好知识储备，万一出现了不良反应，可以及时应对，及时与医生沟通，控制住不良反应，才能获得更好的治疗效果。

参考文献： 

1.   Hua C, Boussemart L, Mateus C et al. Association of Vitiligo With Tumor Response in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016; 152: 45–51.

2.   Peters S, Scherpereel A, Cornelissen R et al. First-line nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma: 3-year outcomes from CheckMate 743. Ann Oncol 2022.

3.   Baas P, Scherpereel A, Nowak AK et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2021; 397: 375–386.

4.   Zalcman G, Mazieres J, Greillier L et al. Second or 3rd line nivolumab (Nivo) versus nivo plus ipilimumab (Ipi) in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients: Updated results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase 2 trial. Annals of Oncology 2017; 28: v648.

5.   J. Haanen, F. Carbonnel, C. Robert, K. Kerr, S. Peters, J. Larkin and K. Jordan. Management of toxicities from immunotherapy. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; https://pdfs.semanticscholar.org/251a/de5bf1cf8a3f8a8c53a8963e7b021f7419be.pdf.

6.   U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. Published: November 27, 2017; https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）

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