金属暴露对肾脏影响的流行病学研究进展

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Abstract

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)为持续3个月以上的进行性肾功能丧失，可根据肾损害(蛋白尿水平)和肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降程度进行分类。其最严重的形式是终末期肾病。CKD的患病率高且增长速度快，疾病负担日益加重，已经成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。CKD病因复杂，除遗传因素外，环境因素也是导致CKD的重要原因。随着工业化发展，环境中金属污染日益严重，其对人体健康的影响受到广泛关注。研究显示砷、镉、铅等金属在肾脏中有明显的蓄积，可导致肾结构和功能受损，在CKD的发生、发展中起十分重要的作用。因此，总结砷、镉、铅和其他金属暴露与肾脏疾病的关系，可为预防和控制金属暴露导致的肾脏疾病提供新思路。

Keywords: 金属, 砷, 镉, 铅, 肾损伤

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)是一种伴随多种并发症的不可逆的进行性疾病，由多种因素引起，具有高发病率和高病死率的特点[1]。CKD患者的早期症状不明显，但在确诊前通常有肾功能下降。在影响肾功能的环境因素中，金属是讨论最广泛的[2]。金属广泛分布于人类生活的环境中，是人类接触最多的化学因素，其可经过多种途径进入人体，部分金属易蓄积于肾脏，并对肾脏产生毒性作用，即使是极低水平也可能造成肾损伤[3]。近年来，国内外开展的一系列流行病学研究结果显示金属暴露与肾功能下降和肾脏疾病的发生、发展密切相关，但不同研究结果之间存在差异，未能得出明确的结论。本文概述金属暴露与肾脏疾病关系的流行病学研究进展，以期为预防和控制金属暴露导致的肾脏疾病提供思路。

1. 砷暴露对肾脏的影响

1.1. 砷暴露与肾功能

砷暴露与肾功能异常存在关联。2011年，Chen等[4]研究了1 043名台湾社区人群中砷暴露与肾功能不全的关系，结果显示尿砷含量高者发生异常β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)表达和估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降的风险是尿砷含量低者的2倍。2013年，Hawkesworth等[5]对1 887名孟加拉国儿童进行前瞻性研究，结果发现婴儿尿砷水平与4.5岁时eGFR之间存在负相关，表明生命早期砷暴露会对肾脏产生长期影响。2016年，一项对墨西哥中北部地区83名儿童环境砷暴露与肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)关系的横断面研究[6]显示砷暴露与KIM-1之间存在关联。2019年，Yang等[7]在湖南重金属污染区开展了金属暴露与肾功能关系的横断面研究，结果显示血浆砷是肾功能异常的危险因素。

1.2. 砷暴露与肾脏疾病发病风险

砷暴露与肾脏疾病发病风险之间的相关性研究结果并不一致。2015年，Zheng等[8]以3 851名美国印第安人为研究对象进行横断面研究，评估无机砷暴露与CKD的关系，发现CKD的患病率与尿无机砷水平呈负相关，提示肾脏疾病会影响无机砷的排泄；进一步对3 119名研究对象进行随访，发现尿砷水平升高显著增加了CKD的发病风险，表明砷暴露可能是肾脏疾病的危险因素之一。然而，也有流行病学研究得出了不同的结论，如Yang等[9]对青壮年低水平和中等水平的砷暴露与CKD发病率的关系进行前瞻性研究，结果显示低水平和中等水平的砷暴露与美国普通人群CKD发病率升高无关。

2. 镉暴露对肾脏的影响

2.1. 镉暴露与肾功能

2016年，李志学等[10]开展了一项环境镉暴露人群机体镉水平与肾损伤关系的前瞻性研究，结果显示调查对象镉水平持续较高，肾损伤呈加重趋势。2018年，Cui等[11]研究了中国南方钨钼矿区儿童和成人镉暴露对肾功能的影响，发现环境中的镉污染导致儿童尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)浓度增加以及成人尿NAG和β2-MG浓度增加。同年，康辉等[12]调查了低剂量环境镉暴露人群肾功能状况，结果显示随着尿镉水平的升高，尿NAG、尿白蛋白(albumin，ALB)、尿肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1，Kim-1)的异常率升高，提示镉暴露可引起肾功能的损害。2019年，陈娟等[13]调查了湘江流域土壤高镉地区人群肾损伤情况，也发现尿NAG和尿β2-MG异常率随尿镉水平的升高而升高，表明长期镉暴露将造成人群肾损伤。2020年，一项横断面研究[14]分析了中国普通人群低尿镉水平与肾功能损伤的关系，发现尿镉水平与尿微量白蛋白(microalbumin，MALB)、α1-微球蛋白(alpha-1-microglobulin，A1M)和NAG水平呈显著正相关，提示低浓度的镉暴露可能导致机体肾损伤。2021年，Xu等[15]发现居住在电镀厂附近的居民体内镉水平升高，并出现轻度肾功能不全。

2.2. 镉暴露与肾脏疾病发病风险

2010年，Ferraro等[16]评估了参与1999至2006年国家健康和营养检查调查项目(NHANES)的美国成年人镉暴露与CKD风险的关系，发现低浓度镉暴露会增加CKD的风险。2015年，Kim等[17]使用韩国国家健康和营养监测调查项目(KNHANES)的数据分析了一般人群中环境重金属暴露与CKD的关系，发现环境中低镉暴露可能是高血压或糖尿病患者CKD的一个危险因素。2018年，Shi等[18]研究了中国成年人膳食镉摄入量与CKD的关系，结果显示饮食中镉的摄入与CKD相关(OR=4.05)。2021年，吕跃斌等[19]研究了中国成年人镉暴露与CKD的关系，发现镉暴露与CKD患病风险呈正相关。2021年，魏源[20]以65岁及以上人群为研究对象，分析了镉暴露与CKD的关联，发现镉暴露水平的升高可增加老年人CKD的患病风险。2022年，Feng等[21]进行了一项横断面研究，分析了长期非职业性镉暴露对中国城市居民肾损伤的影响，发现研究对象尿镉水平很高，并与出现轻度ALB的风险增加有关。然而，人群研究也发现镉暴露与肾脏疾病发病风险无相关性，如，Thomas等[22]基于2项瑞典的大型队列研究(COSM和SMC)，前瞻性地分析膳食镉暴露与CKD发病率之间的关系，结果显示两者没有显著相关性。综上，由于各研究中衡量镉暴露水平和流行病学研究设计的不同，研究结果存在差异，镉暴露与肾脏疾病发病风险之间的关联性仍需进一步研究。

3. 铅暴露对肾脏的影响

3.1. 铅暴露与肾功能

铅暴露与肾功能异常存在密切联系。2010年，Fadrowski等[23]使用NHANES数据分析了769名美国青少年血铅水平与肾功能的关系，发现较高的血铅水平与较低的eGFR相关。2011年，Onuegbu等[24]研究发现职业接触铅可能会影响肾功能。2018年，Reilly等[25]研究了慢性环境和职业铅暴露与肾功能之间的关系，发现慢性铅暴露与非裔美国居民以及达拉斯冶炼厂社区的男性工人的肾功能恶化有关。2018年，Wang等[26]发现低水平的铅暴露是油漆工人肾功能不全的危险因素。然而，部分研究得出了不一样的结论，如Fadrowski等[27]研究CKD患儿铅暴露与GFR之间的关系，结果表明血铅与直接测量的GFR之间没有显著相关性，仅在一些亚组中观察到了相关性。Lu等[28]在中国铅污染地区研究了1 447名20岁以上成年人的血铅水平与肾功能的关系，发现持续接触铅不会改变20~44岁成年人的肾功能。

3.2. 铅暴露与肾脏疾病发病风险

2010年，Alasia等[29]对尼日利亚铅接触工人开展横断面研究，结果显示职业性铅暴露会增加肾功能损害的风险。2014年，Chowdhury等[30]通过分析58 307名美国职业工人的监测数据，发现随着血铅水平的升高，终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)发生的风险增大。2019年，Nakhaee等[31]发现血铅水平>10 µg/dL的慢性铅暴露人群存在肾损伤的风险。2022年，Danziger等[32]发现CKD与较高的血铅水平相关，尤其是在黑人中，同时与较低的尿铅水平相关。但是，针对两者之间的相关性研究也存在不同的研究结论，如2010年，Evans等[33]研究了职业性铅暴露和严重CKD的关系，发现低水平职业铅暴露不是发生严重CKD的病因或进展的风险因素。铅暴露在CKD发生、发展中的作用还需进一步研究。

4. 其他金属暴露对肾脏的影响

4.1. 其他金属暴露与肾功能

除了砷、镉、铅等毒性金属以外，其他金属暴露也可能对肾功能有潜在的影响。2011年，高岭等[34]研究发现肾小球疾病患儿组尿铜浓度增加，且与尿蛋白呈正相关。2017年，Filler等[35]在36名患有CKD的儿童和青少年中发现血浆钼水平与eGFR呈负相关(Spearman’s r=-0.627)，提示钼暴露可能导致肾损伤。2018年，van den Berkhof等[36]研究了450名2型糖尿病患者血浆锶(strontium，Sr)浓度与肾功能之间的关系，发现血浆Sr2+水平与eGFR呈负相关(β=-0.401)。2020年，Tsuchiyama等[37]发现制革厂工人过量接触三价铬可能会导致肾损伤。2022年，Nan等[38]通过横断面研究探讨美国成年人镍暴露与肾功能的关系，结果表明镍暴露与肾功能下降有关。目前，其他金属暴露对肾功能影响的流行病学研究有限，未来还需要更多的研究来进一步探索其他金属暴露与肾功能之间的关系。

4.2. 其他金属暴露与肾脏疾病发病风险

目前，对于其他金属暴露与CKD发病风险之间的相关性研究比较缺乏。2022年，Højlund等[39]通过基于人群的病例对照研究评估锂与CKD的关联，结果表明锂的使用，尤其是长期使用锂，与CKD风险增加有关。2022年，Swift等[40]前瞻性地研究钠和钾摄入量与CKD的关系，结果表明在健康的美国西班牙裔/拉丁裔成年人中，低钾高钠饮食与患CKD的风险增加有关。当前的流行病学研究尚未提供足够的可靠证据来说明其他金属暴露与肾脏疾病发病风险之间的关系。

5. 金属复合暴露对肾脏的影响

5.1. 金属复合暴露与肾功能

2017年，Tsai等[41]发现铬、铅和镉的复合暴露可能与台湾成年人eGFR的进一步下降有关。2018年，Wu等[42]研究了高血压人群重金属(铬、镉、铊和铀)复合暴露与肾功能的关系，结果表明环境中铬和铀的暴露可能导致高血压患者的eGFR下降。2020年，Liu等[43]对血浆23种金属浓度与中国中老年人肾功能下降的相关性进行了前瞻性研究，结果发现接触多种金属会导致中老年人肾功能下降。复合暴露于多种金属可能对肾功能产生协同作用。2022年，Sanders等[44]通过队列研究发现金属混合物暴露与青春期前肾功能改变有关。同年，Park等[45]调查了韩国成人血液重金属(铅、汞、镉和镍)水平与肾功能之间的关联，发现eGFR水平与血铅、镉和镍水平呈显著负相关。但也有研究发现复合暴露与肾功能异常不具有相关性，如牛庆山[46]以老年人群为研究对象探讨了12种金属暴露与肾功能下降的关系，结果显示各个金属之间的联合作用并不显著；Joo等[47]发现铅、汞和镉暴露与韩国青少年肾功能异常无关。因此金属复合暴露对肾功能的影响仍需在更多的人群中进行探索。

5.2. 金属复合暴露与肾脏疾病发病风险

近年来，金属复合暴露与CKD发病风险之间的关系逐渐受到重视。2019年，Chen等[48]研究了铅、镉复合暴露与肾功能不全的关系，结果表明铅和镉复合暴露会导致肾小管功能障碍。2021年，Zhou等[49]探讨了中国社区老年糖尿病患者金属混合物(砷、镉、钒、钴和铊)暴露与CKD的关系，发现金属混合物与CKD的发生率呈线性剂量反应关系。2022年，Wang等[50]通过前瞻性研究探索了糖尿病患者23种金属暴露与CKD风险之间的关联，发现共同接触多种金属与糖尿病患者的CKD风险增加有关。2023年，Hu等[51]通过病例对照研究探索了暴露于多种金属(铅、镉、钴、硒和锰)与老年人CKD风险的关联，结果表明CKD风险与老年人接触多种金属有关。然而，2018年，Herath等[52]研究斯里兰卡井水、大米和人尿液中的砷、镉、铅、铬水平与不明病因CKD的关系，结果发现砷、镉、铅和铬不能引起CKD。当前有关金属复合暴露与肾脏疾病发病风险的流行病学研究结果存在差异，两者之间的关系仍需进一步探索。

6. 结 语

金属暴露对肾脏影响的研究多集中于几种毒性金属如砷、镉、铅的单个暴露，其他金属与肾脏疾病关系的流行病学证据还十分缺乏，多种金属复合暴露对肾脏影响的研究相对较少，且复合暴露研究多集中在2种或几种金属的共同暴露；同时，研究设计多为现况研究，难以验证金属暴露和肾脏疾病之间的因果关系，且不同研究中用来衡量肾损伤的指标不同，研究结果也存在差异。因此，环境金属暴露与肾脏疾病之间的关联研究仍有许多问题亟待探讨，大样本高质量队列研究的设计、肾损伤指标的选择、多种金属对机体的联合作用将是金属暴露对肾脏影响研究的重点和方向。

基金资助

湖南省重点研发项目(2022SK2089)；湖湘青年英才项目(2021RC3107)。

This work was supported by the Key Research and Development Projects in Hunan Province (2022SK2089) and Huxiang Youth Talent Program (2021RC3107), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

易细平 论文构想、撰写、修改；杨飞、沈敏学 论文修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202304601.pdf

参考文献