指尖上的诺贝尔奖：神经环路修复与重建

原创 医学参考报 干就有未来 

撰文│郑 娅 毛也然 许东升

编辑│毕紫娟

审校│汤红明

本体感觉是高等动物特有的生物功能，对人类而言，是避免机体陷入险境维护身体健康的基础保障能力之一。2021年获Nobel生理学或医学奖的研究，揭示了肢体肌腱骨骼细胞上的压力感受器及信号通路的关键分子——机械敏感性离子通道受体Piezo2的重要意义。对Piezo受体功能的揭示，成为人类研究压力感知过程的里程碑。神经环路调控所关注的自下而上的感知刺激和训练的基本理念与Nobel奖揭示的感知激活机制，在多个维度不谋而合。值得关注的是，神经损伤后神经环路修复与调控康复过程中，干细胞和功能成体细胞的激活与功能化是神经调控的目标和结果。因此， 神经调控技术，特别是神经磁调控技术，可能成为未来干细胞功能研究的热点。

一、本体感觉的发散与可塑特质

本体感觉的三级神经功能涵盖：一级肌肉、肌腱、韧带及关节的位置觉、运动觉、负重觉（包括条件反射）；二级前庭的平衡觉和小脑的运动协调感觉（涉及小脑）；三级大脑皮质的综合运动感觉。在其管理模式中，一切运动技能都在本体感觉的基础上形成。没有本体感觉输入，就没有运动功能再获得。据文献报道，脑卒中患者本体感觉障碍发生率为47.7%，其中69%经康复训练可于8~16周后基本恢复正常。本体感觉及平衡功能受损对脑卒中后的综合运动功能恢复有很大阻碍，是影响患者预后的重要因素之一。

幸运的是， 本体感觉可通过康复训练重新提高水平，即使指尖上的运动也可能调控大脑皮质的多种功能，显示其可塑性的特质。这在日常的体育训练中已取得相关经验，如训练篮球运动员运球快速进攻时，训练水平高的运动员其控球能力强，失球次数少， 且速度极快， 表现出本体感受器较高的灵敏性。那么， 对严重脑损伤的患者，常规康复治疗是否足以提升减退的本体感觉？远端肌肉、肌腱、韧带及关节组织上Piezo2受体和下游信号通路的激活是否足以改变缺失的神经功能？经验证明依然存在瓶颈。

二、神经环路调控：从外周到大脑

现代神经调控体系已逐步探索自上而下及自下而上的多模态运动感觉刺激对神经环路重建的价值。就临床策略而言，以脑卒中／脊髓损伤为例，常规运动康复训练（多为自下而上）与认知／动机训练及神经调控技术（ 多为自上而下， 如经颅磁刺激）的有机融合，体现了康复干预的协同增强与完整性（包括多模态的本体感觉输入）；就神经环路调控而言，视觉相关运动平衡环路激活、认知相关运动学习环路激活、小脑协调运动环路激活，均可能起到协同增强运动康复的效果。其中， 感觉（ 本体感觉和触觉等）运动神经环路的研究与应用最受关注。

不完全脊髓损伤的康复是世界难题，医学界正在探索干细胞移植、神经调控、脑机接口等技术，并进行深入研究和临床试验。近年来，笔者所在课题组通过对不完全性脊髓损伤感觉运动神经环路（neural circuit magneticstimulation，NC-MS）的重建治疗肢体运动障碍，此临床试验已取得长期稳定治疗效果，并在Neural Regeneration Research 连续发表数篇报道，通过动物电生理研究及临床试验研究，初步阐明了基于感觉运动神经环路的双靶区刺激技术，促进不完全脊髓损伤的运动功能康复。目前，国际上对脊髓损伤尚无公认的A 级或B 级推荐指南，这些研究将有力支撑了神经调控在不完全脊髓损伤中康复治疗的价值，具有较大应用前景。

三、神经环路调控：干细胞的引擎？

近年来，笔者所在团队在干细胞再生修复、神经可塑性、神经环路调控等方向取得初步进展。包括骨髓来源的间充质干细胞（MSC）外泌体促进脑微血管内皮细胞增殖和迁移；内皮细胞分泌的外泌体促进神经干细胞存活，并改善缺血再灌注后大鼠的运动功能；双靶点磁刺激促进脑卒中损伤修复与功能重建，与突触和大脑的可塑性相关；MSC外泌体对再灌注模型大鼠运动皮质内神经递质水平的影响。笔者所在课题组正在进一步研究神经调控技术是否可能激活神经系统的干细胞和功能成体细胞，启动神经保护和修复过程，进而促进神经环路的重建。目前，在脊髓损伤研究中，课题组已初步发现令人振奋结果，如对髓鞘蛋白、旁分泌抑炎因子、旁分泌生长因子和外泌体的激活作用，论文正在投稿中，期待获得干细胞研究工作者的共同关注。

从临床维度上，无论是运动或是感觉，在康复过程中，感觉运动神经环路的结构和功能重建，是运动功能康复的初级目标。从细胞维度上，内源或移植干细胞基础上的神经修复则是神经环路功能和结构重建的阶段目标。因此，干细胞功能研究的任务不仅在神经修复本身，还涉及神经环路乃至神经网络任务导向的功能重建。

回到最初主题，分布在肢体肌肉、肌腱关节的Piezo2受体的研究已被关注多年，对Piezo2研究在康复医学的潜在价值是作为一种机械压力敏感性通道，可能被诸多康复手段激活，从而作为研究康复过程本体感觉的初级生物标志物；可以期待， 神经调控技术的发展可能成为在体或移植干细胞神经修复（微环境调节或细胞替代）的助推器或引擎，促进真正意义上的神经修复与功能康复；随着神经调控技术与脑机接口技术融合，植入性神经芯片或非植入性靶区刺激，在干细胞富含的脑区，可能对干细胞分化、定向迁移、突触重塑、脑网络形成， 发挥着更精准作用。

（ID ：yxckbsc2022040501）

作者简介

许东升 教授

现任上海中医药大学康复医学院副院长，上海中医药研究院康复医学研究所副所长，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院康复中心副主任。Brain Network and Modulation 杂志主编，美国Nebraska 大学医学中心兼职教授。兼任上海市医师协会康复医师分会副会长，上海康复医学会重症康复专业委员会副主任委员，上海康复医学会脑检测与调控康复专业委员会副主任委员，上海市医学会物理医学与康复学专业分会神经学组组长，中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会神经环路调控与康复研究学组组长。主要从事再生康复医学、神经修复与调控、智能运动康复的基础研究与临床转化。主持国家自然基金重大研究计划1项，面上项目5项；参与科技部重大、973和重点研发计划3项，2020年科技部重点研发计划（主动健康）肢体运动康复系统研发课题组组长。获2019年华夏医学科技一等奖，2019年中国康复医学会优秀康复医师奖。

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