揭秘代谢健康的密码：酮肽（BHB

近年来，健康科学的发展已呈现一种向提高人体自身免疫力以及调节人体代谢进行治疗各种疾病的方向飞速发展，对于内源性物质的研究，比如：酮体、氨基酸、小分子活性肽、多肽等的研究成为了药物科学发展的主流和热点之一。

内源性物质食品化的研究呈现了方兴未艾和向纵深发展的趋势。在这方面的进展和突破，不仅对新药、新保健品行业有直接的推动，而且对人体生命的物质基础和生命活动的密码研究都有重要的意义。在代谢健康领域，一种被称为“超级燃料”的能量分子——酮肽（BHB-P）被认为具有巨大的保健和医疗价值。

β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate，简称 BHB）通常人体在禁食、长时间超负荷运动或者长期缺乏碳水化合物的时候，身体葡萄糖远远满足不了基体需求，肝脏就利用人体脂肪库的脂肪酸代谢乙酰辅酶 A，进而被代谢为BHB。从上世纪20年代起，BHB就被医学界关注至今。哈佛大学医学博士、代谢控制实验室主任 Richard Veech花了50多年的时间研究人类新陈代谢，他第一个发现了BHB具有一些非凡的特性，并将BHB于人类代谢健康关联到一起。

最初，人们简单的认为BHB只是人体脂肪能量代谢的物质，然而随着学者们对这种内源性物质BHB的深入研究，发现该小分子在人体代谢系统中展现了各种奇异的性能，比如减肥——促进脂肪代谢（WO2004108740）、抗衰老——组蛋白酶抑制剂（Tadahiro Shimazu, et al. Science, 2013, 339: 211）、延缓糖尿病的发生和 进展（WO2004108740）、治疗神经退行性疾病、延缓癌症（Rainer J. Klement. International Journal of Radiation Biology , 2017 :1），预防阿尔海默症（Mark A. Reger,et al. Neurobiology of Aging, 2004（25）:311）、降血脂降血压（Kesl et al. Nutrition & Metabolism 2016（13）:9）、补钙（CN200510088781.5）等等。最新的研究成果表明 BHB 可以修饰组蛋白赖氨酸位点，从而调控相关饥饿生理反应基因的表达，比如脂肪酸代谢、氨基酸代谢、氧化还原的稳态、生物钟的调控等 （Benjamin R. Sabari，Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 （18）90；Zhongyu Xie，Mol Cell. 2016 62: 194）。这些都表明了，BHB 除了作能量代谢产物，更多的是作为一种分子信号功能，调节着基体与外界环境的信息传递、调整着细胞内和细胞外的信息传递，从而完成生命许多特征。

在身体葡萄糖不足或者禁食情况下，糖异生作用加强，肝脏会代谢脂肪酸产生大量的 BHB。根据医学相关研究和统计，正常情况下，人体血浆和组织内的 BHB 水平保持在 0.1mM 左右 （Robinson，AM. Physiol Rev 60（1980）143-187 ）；饥饿状态下，肝脏增强对脂肪酸代谢，血液中 BHB 升高至 1-2 mM，长时间禁食，升高至 6-8 mM 以上； 一旦高于 20mM，就会有患酮酸症中毒。而我们讨论的生酮状态一般被称为营养性生酮状态，一般是 0.5-8mM。但是想进入这个营养性生酮状态，无论是禁食，还是大体力运动，经常会伴随着昏睡和头晕目眩，同时还对肠胃的营养菌群平衡带来不利影响，且多数人难以坚持。值得令人幸福的是，外源性引入 BHB，使人体血液内 BHB 达到营养性生酮状态，依然能够调控身体的代谢，达到预防和治疗相关代谢性疾病的功能。

因此在欧美国家有关BHB及其BHB盐的食品已经琳琅满目。但是 BHB 在人体内很不稳定，无论是引入 BHB 还是 BHB 盐，不但在肠胃消化系统会有很大的破坏，造成生物利用度很低；而且还因为每个人体质的差异化，造成剂量的不同效果不同；同时 BHB 也不能进行常规的注射，易于造成血管内酮酸症中毒，这些都限制了 BHB 的应用。

为了克服前代技术中存在的缺点和不足，加拿大医学人员联合美国高校研究团队，将BHB与氨基酸结合，制成小分子肽，名为“酮肽（BHB-P）”， BHB-P（酮肽）作为BHB的前体，摄入后，在血液中以“游离肽”的形式存在，通过循环系统输送到组织和器官，并且能够通过血脑屏障，被各种酶切还原为“β-羟基丁酸（BHB）”和“氨基酸”，保留了β-羟基丁酸（BHB）的所有临床功能、同时具有更高的吸收效率和安全性，还增加了氨基酸功能的发挥。

通过小鼠实验、细胞实验和安全性评价，酮肽（BHB-P）在人体内可以代谢为BHB、氨基酸和伪肽代谢物。安全无毒无副作用，具有较好的稳定性，是目前酮补剂最优的解决方案，能够作为新型食品原料，开发成不同的保健食品或药物，甚至极有可能成为继葡萄糖、蛋白质、脂肪后的第四大宏量营养素。

引用文献：
[1] Chriett, S., Dąbek, A., Wojtala, M. et al. Prominent action of butyrate over β-hydroxybutyrate as histone deacetylase inhibitor, transcriptional modulator and anti-inflammatory molecule. Sci Rep 9, 742 (2019). doi:10.1038/s41598-018-36941-9
[2] Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339(6116):211-214. doi:10.1126/science.1227166
[3] Goldberg, Emily L. et al. β-Hydroxybutyrate Deactivates Neutrophil NLRP3 Inflammasome to Relieve Gout Flares. Cell Reports, Volume 18, Issue 9, 2077 - 2087. doi:10.1016/j.celrep.2017.02.004
[4] Yao, A., Li, Z., Lyu, J. et al. On the nutritional and therapeutic effects of ketone body D-β-hydroxybutyrate. Appl Microbiol Biotechnol 105, 6229–6243 (2021). doi:10.1007/s00253-021-11482-w
[5] Yang H, Shan W, Zhu F, Wu J, Wang Q. Ketone Bodies in Neurological Diseases: Focus on Neuroprotection and Underlying Mechanisms. Front Neurol. 2019;10:585. Published 2019 Jun 12. doi:10.3389/fneur.2019.00585
[6] Ferrere G, Tidjani Alou M, Liu P, et al. Ketogenic diet and ketone bodies enhance the anticancer effects of PD-1 blockade. JCI Insight. 2021;6(2):e145207. Published 2021 Jan 25. doi:10.1172/jci.insight.145207

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