中药通过调整肠道菌群缓解疾病的作用机制

肠道菌群是寄居于宿主且与宿主互利共生的微生物群体，受到饮食、环境和疾病等多种因素的影响。肠道菌群的改变可以作为某一特定疾病发生的标志，相关领域的研究已成为热点。中药发源于我国，在各种疾病的治疗中均有应用，其在缓解疾病的同时还能够使患者肠道菌群趋于正常。此外，肠道菌群编码的消化酶数量远远高于宿主细胞，能在宿主肠道中进一步水解未被消化的中药，使中药的生物活性物质得到更好的吸收。本文对肠道菌群与人体健康的关系以及近年来中药通过调节肠道菌群治疗某些疾病的研究进展进行综述，为中药治疗疾病提供新的理论依据。

1肠道菌群与人体健康

2013年，肠道菌群与人体健康被列入Science总结的十大科学进展[1]。越来越多的研究表明肠道菌群的变化与人体的各种疾病存在联系。肠道菌群可以诱导固有免疫和适应性免疫，这2种免疫共同作用保护机体，维持肠道动态平衡[2]；可以通过促进药效及降低毒性来缓解人体对化疗药物的不良反应[3]；可以通过产生影响宿主生理健康的代谢物，如氧化三甲胺和硫酸吲哚酚等生物活性物质，影响心血管疾病的发生发展[4]。肠道中一些特定微生物对身体健康或疾病的影响机制见表1。

很多疾病的发生发展都伴随着肠道菌群的变化。非酒精性脂肪肝病患者肠道中拟杆菌属Bacteroides[12]及瘤胃菌科（Ruminococcaceae）菌群[13]数量减小。肥胖和2型糖尿病患者肠道中拟杆菌和β变形菌Betaproteobacteria相对丰度增加，而厚壁菌门（Firmicutes）和梭状芽胞杆菌Clostridia菌群丰度降低，同时丁酸盐生产菌丰度减少而病原菌丰度增加[14]。慢性酒精摄入使小鼠肠道中变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）菌群数量增加，厚壁菌门和拟杆菌门（Bacteroidetes）菌群数量减少，经治疗后，肠道菌群结构趋于正常，小鼠肝损伤情况得到缓解。故可通过调节肠道菌群结构缓解某些疾病。

2中药通过调节肠道菌群改善人体健康

中药通过防御和治疗双重作用对人类的生存与繁衍做出重要贡献[15]。虽然人类服用中药的历史悠久，但目前的研究还不能解释其维持人体健康的机制，只能停留在“阴阳平衡”的传统理论上，得不到国际认可，发展受阻[16]，因此对中药的研究需要开辟新的方向。

疾病破坏了肠道正常菌群结构，而许多中药（中药单一成分、单味中药或复方）可以减轻与病理学相关的肠道菌群失调[15-17]。在体外实验中很多中药提取物表现出对某些病原微生物的抑制作用（抑制病原微生物附着于肠道上皮、细胞入侵和肠内定殖）。在体内实验中，通过无菌动物和粪便移植的方法证明了中药对于肠道菌群的调节作用[18-20]，这种作用机制表现为2个方面，即抑制有害细菌和保护有益细菌。

2.1缓解菌群失调

Chen等[21]对人参Ginseng Radix et Rhizoma、红参、三七Notoginseng Radix et Rhizoma和绞股蓝Gynostemma pentaphyllum Makino对肠道菌群的影响进行研究，三七和绞股蓝显著提高了肠道中拟杆菌门菌群（有益菌）丰度，同时绞股蓝可显著降低肠道中厚壁菌门菌群（和肥胖相关）丰度；人参、三七和绞股蓝都使乳杆菌数量增多，三七和红参则显著提高了双歧杆菌水平，生产丁酸盐的梭状芽胞杆菌在红参干预组的数量高于其他3种中药干预组。陈涟昊等[22]研究表明，在桑叶多糖干预下，小鼠肠道菌群生物多样性增加，通过主成分分析得出，桑叶多糖干预组与对照组肠道菌群亲缘关系较近，与肠道菌群失调模型亲缘关系较远，说明桑叶多糖具有调整肠道菌群的作用。以头孢拉啶诱导的肠道菌群失调小鼠作为模型，其肠道菌群与对照组相比有显著差异（益生菌数量减少，致病菌数量增加），而在砂仁AmomiFructus干预后肠道菌群趋于稳定[23]。研究表明很多病理学条件可以升高结肠pH值，如酒精的摄入造成肠道中产碱杆菌属Alcaligenes菌群显著增加，使肠道中pH值升高，从而改变很多细菌的竞争优势[24]。中药中的有机酸可以降低肠道pH值，更适于益生菌的定殖[25]，促进肠道稳态。Voravuthikunchai等[26]将链霉素抵抗型大肠杆菌（STEC）O157∶H7 ig给予链霉素预处理的小鼠，采用不同剂量的鞣花鞣质进行干预，结果表明4 mg/mL的鞣花鞣质干预2 d后，STEC量显著降低，在干预的5～10 d中未检测到STEC活菌。组织病理学和超微结构检测结果表明感染STEC的小鼠肾脏系膜细胞和小球膜基质显著增加，而4 mg/mL鞣花鞣质干预组没有出现这种现象。这些研究结果表明，中药及其功能性成分具有缓解肠道菌群失调的功效。

2.2改善肠炎

Triantafillidis等[27]总结了绿茶、三七等55种中药对肠炎的作用，发现改变肠道菌群组成就是其改善肠炎的机制之一。溃疡性结肠炎急性发作期的患者，大肠杆菌、肠球菌及梭菌数量增加，乳杆菌和双歧杆菌等益生菌数量降低[28]。溃疡性结肠炎大鼠在黄芪多糖或香菇多糖的干预下，益生菌数显著增加，肠球菌和肠杆菌数量下降，细菌易位得到了改善。其中，香菇多糖提高了肠道内容物中短链脂肪酸乙酸、丙酸和丁酸的量，而黄芪多糖只提高了肠内容物中乙酸的含量[29]。Guo等[30]研究了红参和薏苡仁Semen Coicis对肠道菌群结构及溃疡性结肠炎的影响，结果表明，红参在促进乳杆菌生长的同时抑制了大肠杆菌的生长，薏苡仁可显著增加肠道中乳杆菌和大肠杆菌的量，缓解溃疡性结肠炎。

2.3改善代谢性疾病

黄连Coptidis Rhizoma的主要成分包括黄连素、黄连碱、黄藤素和表小檗碱等，He等[31]研究了黄连缓解高血脂的同时小鼠肠道菌群的变化情况，黄连降低了小鼠血脂参数[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）]、总胆汁酸和脂多糖，缓解肝脏脂肪沉积，减小了小鼠附睾脂肪的体积，同时黄连显著增加了粪产碱菌、Sporobacter termitidis和Akkermansia muciniphila丰度，抑制了大肠杆菌、脱硫弧菌C21-C20和Parabacteroides distasonis的生长，表明肠道菌群的变化是黄连调血脂的机制之一。Zhang等[32]对黄连素干预的高脂饮食小鼠的肠道菌群进行研究，黄连素可以显著增加肠道中布氏菌属Brucella、拟杆菌属、丁酸菌属Clostridium butyricum和幽门菌Helicobacter这4种短链脂肪酸（SCFAs）生产菌属菌群的丰度，保护肠道屏障功能。金银花Lonicerae Japonicae Flos和发酵金银花可以恢复由高脂饮食和LPS刺激下显著降低的Akkermansia muciniphila、拟杆菌门和厚壁菌门菌群丰度[33]。葛根芩连汤常用于缓解2型糖尿病，Xu等[20]研究表明，肠道菌群的变化与葛根芩连汤的剂量相关，47种在葛根芩连汤干预下丰度较高的微生物，其中17种与空腹血糖呈负相关。实时定量PCR结果表明，葛根芩连汤显著增加了柔嫩梭菌Clostridium leptum数量，柔嫩梭菌的含量与空腹血糖、糖化血红蛋白和2 h餐后血糖水平呈负相关，与β细胞功能呈正相关。章常华等[34]研究表明葛根芩连汤剂量达到40.00 g/kg时，可降低糖尿病小鼠肠道中Lactobacillus johnsonii和Stomatobaculumlongum数量，从而推测葛根芩连汤的抗糖尿病作用机制与调整肠道菌群结构相关。灵芝是一种公认的抗糖尿病传统草药，灵芝水提物（WEGL）可降低高脂饮食小鼠体质量、炎症和胰岛素抵抗，同时WEGL还可以通过降低Firmicutes与Bacteroidetes比例和降低与内毒素相关的变形菌门菌群水平调节由高脂饮食引起的肠道菌群失调[19]。Yin等[35]研究了中药复方（由栀子Gardeniae Fructus、田基黄hypericum japonicum Thunb.、虎杖Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix、茵陈Artemisiae Scopariae Herba和姜黄Curcumae Longae Rhizoma组成）治疗非酒精性脂肪肝炎过程中肠道菌群结构的变化，研究发现，非酒精性肝损伤模型组大鼠肠道中大肠杆菌与志贺氏菌比例显著增加，而在中药治疗后恢复到正常水平，与高脂饮食组相比草药干预组大鼠中短链脂肪酸生产菌的丰度较高。同时，草药配方干预组大鼠体质量显著下降，肝脏脂肪变性也有所改善。

2.4缓解其他疾病

以党参Codonopsis Radix、白术Atractylodis Macrocephalae Rhizoma、茯苓Poria、甘草Glycyrrhizae Radix et Rhizoma和大黄Rhei Radix et Rhizoma为主要成分的党参合剂，可加速多器官功能障碍综合征大鼠肠道菌群恢复正常，具体表现为双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌和肠球菌数量恢复正常，细菌易位得到改善，且作用优于对照药丽珠肠乐[36]。贺璐等[37]用番泻叶水煎剂诱导小鼠建立脾虚便秘模型，分析四磨汤对模型组小鼠肠道菌群的影响。结果表明，四磨汤促进肠道菌群对能量、氨基酸及核苷酸的代谢及功能基因跨膜运输起到积极作用，从而缓解了小鼠脾虚便秘的症状。小鼠ig红枣膳食纤维14 d后，其粪便中双歧杆菌和乳杆菌数量增加，产气荚膜梭菌等有害菌减少。推测红枣纤维在结肠部位被益生菌酵解利用，酵解产物降低肠道pH值，从而抑制了有害菌的生长[38]。过江藤属植物Lippia integrifolia Hieron水提物通过抑制幽门螺杆菌的附着、抗炎和抗氧化起到保护胃肠道的作用[39]。Kong等[40]研究了恢复肺汤（黄芪、肉桂、苏子、辛夷花、干姜、山茱萸和五味子等）对大鼠哮喘治疗过程中肠道菌群的变化，结果表明哮喘模型大鼠的肺功能在恢复肺汤治疗后有所改善，且大鼠肠道中乳杆菌和双歧杆菌的数量提高。

3中药调节肠道菌群的作用机制

中药中的碳水化合物及配糖成分（菊粉、果糖寡聚体、低聚半乳糖和多糖等）能够选择性地促进肠道中益生菌的生长[41]，因为很多益生菌如乳杆菌和拟杆菌对多糖的消化能力显著高于大肠杆菌等致病菌[42]。此外，中药中富含不溶性膳食纤维，使肠道蠕动加速，促进排便，在排泄过程中，肠道内有害菌及其不良代谢产物被排出，从而改善肠道菌群失调[38]。同时中药中的有机酸成分使肠道处于酸性环境，降低肠道pH值，为肠道益生菌提供了适宜生长的环境。人参皂苷能够提高肠道中Pseudomonas fluorescens和Clostridium butyricum的数量，其中Pseudomonas fluorescens能产生抗生素，抑制病原菌生长，Clostridium butyricum产生的淀粉酶对益生菌的生长有促进作用[43]。大黄素（醌类化合物）[44]通过抑制线粒体呼吸链电子传递对病原菌发挥抑菌作用。苦丁茶提取物能够通过抑制三羧酸循环中氧化还原酶-苹果酸脱氢酶活性抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌生长[45]。此外，很多具有抗菌作用的中药能够通过破坏细菌细胞壁合成、蛋白质合成及遗传物质合成来抑制致病菌[46]。致病菌以革兰阴性细菌为主，其细胞壁成分LPS能够引发炎症。硫酸盐还原菌为革兰氏阴性菌，在其呼吸过程中会产生副产物硫化氢，高浓度的硫化氢具有潜在毒性而引发肠炎[47]。益生菌具有改善肠道菌群结构和抑制病原菌生长繁殖的作用，其定殖于消化道黏膜表面形成生物屏障，抵挡病原菌入侵。乳酸菌和双歧杆菌的代谢产物醋酸和乳酸通过营造肠道酸性环境阻止病原菌黏附和定殖[11]。中药对肠道菌群的抑制作用和促进作用总是同时发生，以维持肠道菌群稳态。此外，中药成分和肠道微生物都具有很高的多样性，赋予了不同中药调整肠道菌群的不同机制（表2）。

4展望

中药在我国的发展历史悠久，既能治疗各种疾病也能维持身体健康的状态，与其他种药物相比具有成分天然、副作用小的优势。本文阐述了中药通过调整肠道菌群对一些疾病的缓解作用，说明调整肠道菌群是中药治疗各种疾病的一种机制。然而，中药种类很多、成分复杂，绝大多数研究都采用一种中药或多种中药组合直接对疾病进行干预，较少阐明中药中某一成分的作用。中药有效成分改善肠道菌群结构的作用需要进一步的研究和阐明。此外，肠道菌群中的某些特定微生物具有独特的功能，有的能够预测肠道微环境，如Alcaligenes数量增多，可能预示着肠道pH值提高，Akk菌丰度增加则说明黏液层厚度提高，肠道通透性降低；有的能够预测某些疾病，如在肥胖个体中厚壁菌门丰度显著高于正常。因此，中药对这些特定菌群的作用可以间接说明其对疾病的治疗作用。近些年，肠道菌群对中药的代谢也被广泛的研究，人体缺乏水解多糖的酶且大多数中药经过水提或醇提后有较大的极性，不利于人体吸收，而肠道菌群编码了上千种碳水化合物活性酶，可以通过大量的催化反应使中药更易于被人体吸收。研究中药与肠道菌群的相互作用可能为其治疗提供新的途径。

随着科技的不断进步，生物多样性分析、宏基因组学分析及代谢组分析在研究肠道菌群变化方面得到了广泛的应用。其中，生物多样性分析和宏基因组学分析技术突破了传统培养技术只能培养出自然界不到1%微生物的限制[50]，分析肠道微环境受到干扰后，肠道微生物在门、纲、目、科、属和种水平上的变化，预测某些疾病与肠道特定种属微生物的联系，为特定疾病的治疗提供新途径。

Dubinkina等[51]用宏基因组学分析技术对酒精依赖性患者的肠道菌群组成进行分析，结果表明，酒精依赖与丁酸盐生产菌的数量呈负相关；酒精依赖型肝硬化患者肠道中拟杆菌目中的微生物丰富；肠道中口腔微生物的增加是肝硬化的标志。

此外，运用宏基因组学分析方法还能获得肠道微生物遗传、代谢和生理方面信息及疾病状态下微生物变化规律及其响应机制[52]。代谢组学分析通过研究低分子内源性代谢物的代谢途径来反映微生物基础代谢状态。Cason等[53]对100名动脉粥样硬化晚期患者血浆中肠道菌群代谢产物进行分析，结果表明，动脉粥样硬化的严重程度与肠道菌群代谢产物吲哚、色氨酸、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛的浓度呈负相关。

此技术可用于研究中药治疗疾病过程中肠道微生物代谢产物的变化，从中探究干预物在肠道菌群作用下的代谢途径及干预物对肠道菌群自身代谢的影响，为与肠道菌群紊乱相关的疾病提供新思路[54]。利用这些新的技术手段，将中药的治疗作用与肠道菌群数量上的变化、功能上的变化及代谢产物的差异联系起来，能够更准确地阐述中药通过调整肠道菌群缓解某些疾病的机制。

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