Nature 子刊：不节食，不锻炼，躺着也能减肥，线粒体解偶联剂有望成最成功减肥药
相信很多胖友或许有和我一样的感受，胖怎么了？！又没吃你家米...
然而，肥胖不仅仅是一种特征，也是一种疾病。肥胖的并发症，包括心血管疾病、糖尿病和脂肪肝等，这些疾病相互关联，让治疗变得困难，也使肥胖成为一个严峻的健康问题。
目前肥胖病已经被视为世界医学难题，并将其确认为全球人群患病率最高的慢性疾病。
那么有没有一种高效科学严谨的方法能够有效治疗肥胖呢？
近日，来自弗吉尼亚理工大学的化学家 Webster Santos 教授和他的团队在 Nature communications 发表题为 Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice 的研究性论文。该研究开发了一种小分子药物，在不影响进食、不减少肌肉量也不升高体温的情况下，帮助小鼠「燃脂」。减少体脂的同时，还改善了小鼠的健康，比如降低胰岛素抵抗、减少氧化应激和炎症等。
图片来源：Nature Communications
背景介绍
肥胖已经影响了全世界 13% 人口。迄今为止，包括饮食，运动，手术和药物治疗在内的抗肥胖治疗未能扭转肥胖的发生率。
肥胖症是指机体控制体脂、能量代谢平衡机制紊乱，导致体内脂肪沉积过多和或分布异常从而导致身体质量增加，是一种多因素的慢性代谢性疾病。按发病机制一般将肥胖分为两类：一类是常见的单纯性肥胖又称为肥胖病；另一类是继发性肥胖。
市面流通的抗肥胖药，主要是针对患者的食物摄入或营养吸收，但大多数都具有一定的副作用，从而阻碍减肥药的推广。减少食物摄入或吸收的另一种方法是降低代谢效率，从而将食物转化为有用的能量。小分子线粒体质子脱附剂降低线粒体偶联效率，可以导致营养物氧化增加，从而产生一定量的 ATP17。
研究发现了一种线粒体质子载体解偶联剂 BAM15（N5，N6 - 双（2 - 氟苯基）[1,2,5] 恶二唑并 [3,4-b] 吡嗪 - 5,6 - 二胺），可通过线粒体解偶联降低热量效率的方式，来靶向治疗肥胖症。
主要内容
首先，为了确定 BAM15 的性质和生物活性。研究使用 Seahorse XF 分析仪将 BAM15 与原型线粒体解偶联剂 DNP 进行了比较，以评估药物引起的耗氧率。该实验表明，BAM15 在刺激耗氧率（OCR）方面的效果明显，并且能够在很大范围浓度下维持高水平的线粒体呼吸。
图片来源：Nature Communications
接下来，研究通过比较每次口服或静脉注射递送时的药代动力学来评估 BAM15 在小鼠中的口服生物利用度。曲线计算下的剂量标准化面积显示 BAM15 口服生物利用度为 67％。BAM15 在组织提取物中的测量显示出主要分布到肝脏，并在 4 小时内逐渐从组织中清除（d，e）。
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然后研究通过使用 Oxymax CLAMS 间接量热仪评估耗氧量来检查 BAM15 的药效学作用。在给予 50 和 100 mg/kg 的 BAM15 剂量的第一小时内增加了 30％的氧气利用率。在给予 100 mg/kg BAM15 的小鼠中，OCR 持续升高，比基线高 48％，然后在约 3h 逐渐恢复到基线（图 1g，h），这与药代动力学特征相吻合（图 1c）。
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为了更好地了解哪些组织导致了更多的能量消耗，研究用 50mg/kg BAM15 处理了小鼠 1 小时，并分析了来自关键代谢组织（包括肝脏，肌肉，白色脂肪和棕色脂肪）的匀浆中的 OCR。与对照相比，只有 BAM15 处理的小鼠的肝脏组织呼吸速率显著增加了 54％（图 1i）。
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接下来，研究通过间接量热法评估了饲喂西方饮食（WD）+BAM15 的小鼠与饲喂西方饮食对照（无 BAM15）的小鼠的能量消耗。相对于 WD 对照组，喂食 WD 中 0.1％BAM15 的小鼠在黑暗时期平均耗氧量增加 15％（图 2d，g）。喂食 WD+BAM15 的小鼠在黑暗时期的平均呼吸交换率低于对照组，表明 BAM15 增加了脂肪氧化（图 2f，i）。
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研究接下来确定了 BAM15 的抗肥胖功效。通过 Echo MRI 连续的测量身体成分显示BAM15 对脂肪量具有剂量依赖性，因此 WD 中 0.05％w/w 的 BAM15 阻止了超过 50％的脂肪量增加，而剂量为 0.10–0.15％w/w 的 BAM15 完全阻止了脂肪增加（图 3a），而没有影响肌肉或食物摄入（图 3b，c）。喂食 BAM15 的三组小鼠均免受 WD 诱导的小鼠葡萄糖耐量失常影响（图 3f，g）。这些数据表明，BAM15 诱导的葡萄糖耐量改善可能与改变胰岛素敏感性有关。
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BAM15 主要分布于肝脏；因此，研究测定 BAM15 对肝脏组织中整体代谢产物变化的影响。数据表明，BAM15 治疗的小鼠肝脏组织中存在抗氧化和抗炎活性。
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接下来，研究检查了 BAM15 对 WD 诱导的胰岛素抵抗的影响。实验表明 WD 中 0.1％的 BAM15 治疗 3 周后，可完全免疫 WD 引起的葡萄糖耐受不良和高胰岛素血症（图 6d–f）。
图片来源：Nature Communications
研究意义
线粒体解偶联剂 BAM15 具有口服生物利用度，可增加营养物质的氧化作用，并降低体脂量，而不会改变食物摄入量，肌肉量和生理相关指标。BAM15 减少肝脏脂肪，减少炎性脂质，并具有很强的抗氧化作用，并可提高多种组织类型的胰岛素敏感性。
总体而言，这些数据表明，与 BAM15 结合的线粒体药理学作用具有强大的抗肥胖作用和胰岛素增敏作用，而不会影响肌肉量或影响食物摄入。
问题探讨
目前 BAM15 还有半衰期的问题需要解决，也就是药物在体内保持有效的时间长度。如果要用于人体口服给药，必须克服半衰期难题。
尽管 BAM15 在小鼠模型中展现出一款燃脂减肥药的潜力，但从动物实验到人体药用的阶段还有很长的路。研究人员的另一个目标是将这种疗法最终应用于人类 NASH 的治疗。NASH 是一种以肝脏炎症和脂肪堆积为特征的肝病，可导致肝硬化甚至肝癌。据介绍，研究人员在 NASH 动物模型中使用了优化的化合物，显示出作为抗 NASH 化合物的效果。
目前，减肥手术由于涉及成本和风险，现有减肥药的副作用问题也限制了它的应用，BAM15 由于其作用机制不同，或许有机会破局。
参考文献：
[1] Alexopoulos, S.J.，et al. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nat Commun 11, 2397 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16298-2返回搜狐，查看更多
