共识解读｜《针对生育人群的遗传病携带者筛查专家共识》这些要点很重要！

引言

随着基因科技的发展和临床应用的普及，基因检测正逐渐成为预防出生缺陷的重要手段之一。最初仅在特定人群、特定疾病中进行的携带者筛查，已发展为如今的广泛适用于一般人群、多种疾病的筛查。

近日，由中国妇幼保健协会生育保健分会组织专家编写的《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》正式发表[1]，是国内首个针对于生育人群的携带者筛查的实验室检测和临床实践专家共识，该共识由复旦大学生殖发育研究院黄荷凤院士、复旦大学附属妇产科医院遗传中心徐晨明研究员共同担任通讯作者，联合华大基因及多家医院的专家组成员参与共识编写。

图 1 针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识

该共识的发布标志着扩展性携带者筛查在国内的临床应用探索迈入新的发展阶段，也对推进和完善我国出生缺陷一级防控有着标志性的意义。本文就该共识的要点进行解读，帮助读者更好地了解我国共识对于携带者筛查开展过程中的疾病选择、筛查策略、检测流程和报告解读等核心内容的要求、建议。

一、适用人群有说明

据估计，约有 2～4 % 的育龄夫妻，即使没有遗传病家族史，仍属于可能生育患有单基因隐性遗传病后代的风险群体。携带者筛查可向所有有生育意愿的夫妇推荐，适用人群有：

1）备孕期夫妇、孕早期夫妇；

2）考虑接受配子捐赠的辅助生殖人群。针对于辅助生殖人群：

① 参与辅助生殖治疗的医务工作者除协助夫妇妊娠外，还应及时告知其接受携带者筛查的临床价值。

② 有条件的机构可考虑对辅助生殖配子捐赠者同时进行携带者筛查。

二、疾病选择有标准

携带者筛查的疾病应限于常染色体隐性或 X 连锁遗传病。在进行疾病筛选时，主要需考虑以下因素：

基因的临床有效性：携带者筛查为预测性检测，原则上只能纳入与疾病有明确相关性的基因，建议选择基于临床基因组资源中心（Clinical Genome Resource, ClinGen）发布的基因-疾病临床有效性评估标准为「强」和「确定」两个级别的基因-疾病对。

疾病严重程度：疾病的严重程度根据疾病的外显率、表现度、临床表现、可治性、发病年龄等参数分为极重度、重度、中度、轻度 4 个等级。推荐仅纳入严重程度中度及以上的疾病，这些疾病通常为严重影响生存质量、影响认知能力、缺乏有效治疗方案、严重程度足以影响夫妻双方改变生育决策的早发性疾病。

携带者频率：推荐纳入筛查的常染色体隐性遗传病的携带者频率应 ≥ 1/200；X 连锁遗传病的发病率阈值应 ≥ 1/40,000。

筛查疾病数量：筛选的目标疾病数量并非越多越好，而应结合实际情况进行个性化考虑，如医疗机构的遗传咨询能力、转诊产前诊断及辅助生殖的资源等以及夫妇个体情况。

三、优先考虑同步筛查策略

携带者筛查可在孕前或孕早期进行。现有的筛查策略有以下 3 种：

序贯筛查：受检者夫妻中，女方先进行筛查，如果女方为常染色体隐性遗传病的携带者，随后召回其配偶进行相同检测范围的筛查。

同步筛查：建议受检者夫妻同时进行筛查，尤其建议孕早期夫妇优先考虑该策略。

同时采样-序贯筛查：同时采集受检者夫妻双方的样本，只有在女方被确认为常染色体隐性遗传病携带者的情况下，才对男方进行携带者筛查。共识不建议考虑此种筛查方式。

四、检测过程需规范

本共识以高通量目标区域测序技术开展多疾病联合筛查为代表，对实验室检测流程和报告解读制定了共识，以指导实验室在检测流程的建立、性能确认、质量控制等全环节的规范开展。

检验流程的建立如图 2，所有相关的仪器、试剂、检测流程等均需要进行性能确认。

图 2 实验室检测和报告解读流程

注：变异致病性可根据指南分为五类 ，致 病 的（pathogenic，P）、可 能 致 病 的（likely pathogenic，LP）、临 床 意 义 未 明 的（variants of uncertain significance，VUS）、可 能 良 性 的（likely benign，LB）、良性的（benign，B）

另外，质量控制对基因检测至关重要。在检测前，明确标准程序，包括样本采集和保存。检测中，设定准确的质量控制参数确保数据准确性。检测后，建立致病性分类标准，由经验丰富且具有一定资质的人员审核报告，保障质量。

五、遗传咨询要全面

检测前、检测后均应由受过专业培训的临床医生或遗传咨询师提供相应的咨询。

（一）检测前的遗传咨询

检测前，相关专业人员需要向受检者夫妇明确的信息包括：筛查的目的、检测范围及筛查局限性。

筛查范围的告知是检测前遗传咨询的重点，解释的内容包括

● 筛查所包含的病种

● 选择依据

● 可检测的 DNA 变异类型

● 报告范围

● 技术局限性

需要告知受检者携带者筛查无法检出后代的新发变异；即使检测结果为阴性，仍可能存在检测范围外的基因或致病性变异位点导致检测范围内疾病的剩余风险。

另外，对于有家族史或者致病基因明确的受检者，应进行特定的基因突变检测；对于正常的无相关遗传病史的受检者，可在客观主动地介绍该项目的前提下，充分尊重咨询者的选择。

（二）检测后的遗传咨询

检测后的遗传咨询要点应该包括：

● 检测结果

● 描述相关疾病的临床性质

● 建议生殖伴侣的检测

● 计算妊娠后生育的患儿风险

表 1：不同情况及相关遗传咨询要点

（三）关于 VUS 的报告及遗传咨询

1. 检测一般不建议报告 VUS 变异。针对于可考虑报出 VUS 的特殊情况有：

① 夫妇一方已检出常染色体隐性致病基因 P/LP 的变异，另外一方检出的同一基因的 VUS 变异的情况；② 女方检出 X 连锁遗传病致病基因的 VUS 变异的情况。

报告的 VUS 需是有可能重分析后定级为 P/LP 的 VUS 变异（如根据 ClinGen 的贝叶斯分类框架评分为 4～5 分）。

2. 在获得受检者夫妇的知情同意提前下，提供 VUS 报告选项的实验室，应在检测前进行遗传咨询，并充分解释 VUS 变异的临床含义，对于报告或不报告的情况下所面临的风险都需进行说明。

3. 如携带者筛查报告中出现 VUS 变异，但本身不是进行产前诊断或 PGT 的适应证，提供遗传咨询的专家需要根据检测前咨询中获得的病史，并结合最新研究进展等相关信息，对该变异进行进一步的评估。将最终的判断结果，根据产前诊断或 PGT 的相关规定对受检者进行检测后的咨询与建议。

六、特殊人群要注意

6.1. 有疑似遗传病家族史或自身为疑似遗传病患者的人群

对于有疑似遗传病家族史或自身为疑似遗传病患者的受检者，建议首先考虑对先证者进诊断性检测，以明确先证者的具体遗传学病因。

筛查不等于诊断，即使怀疑的疾病属于携带者筛查的目标疾病，也不建议以携带者筛查取代诊断性检测。对于除怀疑疾病以外的筛查范围内的疾病的携带情况，以及后代的患病风险评估，也可以考虑携带者筛查。

6.2. 辅助生殖人群

有不良孕产史且需进行辅助生殖的夫妇在孕前常规需进行遗传咨询，他们相对于普通人群会更关注生育子代的出生缺陷风险。辅助生殖人群（如因出生缺陷家族史、近亲结婚或疑似遗传病病史寻求辅助生殖的人群）较普通人群染色体异常发生率及部分致病性变异的携带率高，需要额外考虑多个要点：

由于许多遗传疾病都可能直接或间接影响生育能力，建议对有不孕不育家族史、配子成熟障碍或反复胚胎发育异常等疑似遗传性疾病可能的患者进行额外基因检测，或携带者筛查。但应告知两者区别，并充分知情，从而让患者自主选择。

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