全国首例，成功实现临床治愈

在我国，每年约有 10 万人被诊断为淋巴瘤，约 3 万人因病离世。[1]

其中，复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL） 一直是治疗领域的难题——完全缓解率仅约 7%，中位生存期仅 6 个月。多轮化疗和靶向治疗，仍难以阻止疾病进展。[2]

而最近，中国团队主导的最新研究，带来新的突破。

浙江大学医学院附属第二医院血液内科钱文斌教授团队，采用嵌合抗原受体修饰的自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法，将 R/R LBCL 的五年生存率提升至 42.6%，完全缓解率提升至 50%，显著延长了患者的生命。

从 7% 到 50%——意味着过去几乎「无药可用」患者，迎来真正意义上希望。

目前这一成果已发表于 Nature 大子刊 Nature Cancer，同时也是国内首个应用脐血来源 CAR-NK 治疗淋巴瘤的方案。[3]

图源：参考资料 3

丁香园特邀 浙江大学医学院附属第二医院血液内科、生物治疗中心 钱文斌主任 进行深度解读。

从生存率仅 6 个月，到 27 个月患者生存率超 60%

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟 B 细胞的侵袭性肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的 25～50%，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型。[4]

由于生长迅速、临床进展凶险，若不及时治疗可迅速危及生命，被患者称为「血液肿瘤里的癌王」。

国际主流指南推荐的标准一线方案为免疫化疗 R-CHOP。然而，经过常规化疗和免疫治疗后，约有 30～50% 的患者最终发展为复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL）——至少一种系统治疗后复发，或对标准治疗无应答或难以维持缓解。[5]

针对 R/R LBCL 患者，如适合移植，自体造血干细胞移植（ASCT）是重要选择；对不适合移植者，可采用 Pola-BR 方案、传统免疫化疗，或参与临床研究。[6]

「化疗、放疗、自体移植在部分化疗敏感患者中仍可发挥作用，但完全缓解率不足 10%，中位生存仅半年，且不少患者治疗后短期内即复发。」

图源：图虫创意（与本文无关）

钱文斌进一步指出，细胞治疗是血液肿瘤治疗范式的创新和改变，可以延长生存、提高缓解率，无论在循证医学层面还是政策推动上，都是未来发展的重要方向。

目前国内已批准上市的细胞治疗主要为嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T） 疗法，适用于接受过二线及以上治疗的 R/R LBCL 患者。CAR-T 通过对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而识别并杀伤肿瘤细胞。[7]

尽管 CAR-T 疗法疗效显著，被视为癌症和自身免疫病治疗的希望之星，但价格昂贵一直是最让人头痛的问题。

CAR-T 有多贵呢？目前比较著名的阿基仑赛注射液上市时一针高达 120 万元，瑞基奥仑赛注射液一针 129 万元。对于患者肯定是天文数字，对于医保而言同样也负担太重，年年都进医保谈判，至今无一纳入目录。即便部分药物已纳入商保目录，对患者而言依旧是沉重负担。[8]

图源：丁香园 Insight 数据库

钱文斌教授指出，CAR-T 属于「私人定制」疗法，从采集到制备通常需约 4 周，而不少患者病情进展迅速，难以等待。此外，不同患者间免疫细胞功能差异较大，也会影响疗效，甚至出现抗原阳性的 CAR-T 细胞耐药。

不只是价格昂贵，目前的 CAR-T 治疗也存在潜在副作用。

CAR-T 治疗还常伴随严重的细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），若未及时识别与干预，可导致长期神经损害甚至死亡。[9]

丁香园根据参考资料 9 制图

既然个体化 CAR-T 代价高、风险大，能否开发「预制」产品？

异体 CAR-T 虽可实现标准化生产，但也存在移植物抗宿主病（GvHD）风险——外源性免疫细胞将受者组织识别为「异己」，并发动攻击，造成皮肤、肝脏、消化道等损伤。[10]

丁香园参考资料 10 制图

相较于 T 细胞，自然杀伤细胞（NK 细胞）在免疫机制上不依赖 T 细胞受体（TCR） 介导的识别反应，发生 GvHD 概率较低，因此被认为是更安全、更适合作为异体「现成型细胞」的基础。

在识别肿瘤时，NK 细胞更像是「免疫系统里的直觉型选手」。它不用像 T 细胞那样等待抗原「报信」，而是自己判断细胞是否异常。

当肿瘤细胞为了逃避免疫而隐藏身份，而降低主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I） 表达，或者发出「危险信号」时，NK 细胞就会识别到这种异常，立刻发动攻击。[10]

这意味着，CAR-NK 既不需要依赖患者自身免疫功能，发生 GvHD 概率较低，还能清除更多类型的肿瘤细胞。

而这项研究是一项单中心、单臂、开放标签的 I 期临床试验，主要用脐带血来源的 CD19-BBz CAR-NK 细胞在 R/R LBCL 患者中的安全性和初步疗效。研究纳入 8 名经多线治疗的患者，年龄在 48～73 岁之间，其中超过一半的处于疾病晚期。

所有患者在治疗前接受了标准化疗方案以清除体内残留的淋巴细胞，随后接受 3 次不同剂量的CAR-NK 细胞输注。

参与 CAR-NK 治疗患者情况 图源：参考资料 3

结果显示，该疗法表现出极佳的安全性——未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达，且未出现 CRS、ICANS 或 GvHD，这与 CAR-T 常见的严重毒性形成鲜明对比。

在疗效方面，CAR-NK 展现出显著抗肿瘤活性：30 天时总体反应率（ORR）达 62.5%，其中 50% 的患者实现完全缓解（CR）；中位无进展生存期（PFS）为 9.5 个月。

CAR-NK 治疗后疗效情况 图源：参考资料 3

美国西奈山医院肿瘤学家 Yan Leyfman 博士——被美国血液学会、美国临床肿瘤学会评选为全球肿瘤学领域顶尖学者——评价道，CD19 CAR-NK 细胞治疗的结果「令人鼓舞」，为传统 CAR-T 疗法提供一种更具潜力的替代方向。[11]

全国首个 CAR-NK 方案，有望进入临床

目前，国内外多个团队都在探索 CAR-NK 细胞治疗的不同来源与应用方向。

常见的细胞来源包括外周血 NK 细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生 NK 细胞，钱文斌团队是国内首个采用脐带血来源 CAR-NK 治疗淋巴瘤的研究团队。

CAR-NK 细胞制备方法 图源：参考资料 3

「脐血 NK 细胞具有明显优势，」钱文斌介绍道，「它的自我更新能力更强，细胞性质更接近干细胞。而外周血 NK 虽然杀伤力强，但多数为成熟细胞，增殖能力有限；iPSC-NK 理论上可以无限扩增，但由于干细胞治疗尚未在国内获批，临床转化进度相对较慢，也可能带来潜在风险。」

不过，现有 CAR-NK 疗法仍面临一些挑战。NK 细胞在体内寿命仅约 7～14 天，显著短于 T 细胞，异体 NK细胞会受到机体的排斥形成宿主抗移植物反应（HvG） 。

钱文斌表示，在 CAR-NK 升级版产品的研发中，重点就是突破细胞寿命的限制，使其具备记忆型细胞的特性，同时采用创新技术减少人体对异体 NK 细胞的排斥。

「无论目前遇到多少挑战，我们的目标始终是希望让这种治疗惠及更广泛的人群，不仅延长生存期、改善生活质量，也能在未来逐步降低治疗成本。如果后续能够顺利获批，有望成为一种全新的治疗方案。」

特别致谢：本文经 浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任、生物治疗中心主任 钱文斌 专业审核

策划：iroka｜监制：islay

题图来源：治疗团队提供

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