TIR引爆2024 EASD，热潮驱动下，新型降糖药如何选？

*仅供医学专业人士阅读参考

2024 EASD热点，张俊清教授、李启富教授现场解读。

我国糖尿病患者基数庞大，且患者整体血糖控制不佳[1]。糖化血红蛋白（HbA1c）一直被认为是评估血糖的金标准[2]。然而，HbA1c难以反映患者血糖波动特点及低血糖风险，且具有延迟性[3]。随着连续血糖监测（CGM）技术的进步，2020年美国糖尿病协会（ADA）指南引入3.9~10.0mmol/L的目标范围内时间（TIR）作为短期血糖治疗的直观和关键参数[4]。此后，TIR得到了越来越多的指南共识的推荐，在2型糖尿病（T2DM）的血糖管理中发挥的作用越发重要。

2024年9月9日～13日，2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）在西班牙马德里盛大召开，在这场荟萃全球内分泌专家学者的学术盛会上，多项关于TIR的相关研究相继发布，医学界特邀北京大学第一医院张俊清教授、重庆医科大学附属第一医院李启富教授对热点研究进行分享，并从TIR出发，探寻T2DM血糖优化管理策略。

CGM多项研究亮相EASD，为T2DM血糖管理打开新思路

众所周知，TIR有狭义和广义之分，狭义TIR是指24h内葡萄糖水平落在目标范围内的时间百分比或时间长度；广义TIR是指葡萄糖处于不同范围内的时间，包括TIR、葡萄糖高于目标范围时间内（TAR）和葡萄糖低于目标范围内时间（TBR），这为低血糖或高血糖的频率和持续时间是否随着时间的推移而改善提供了有价值的信息，有助于反映低、高血糖事件紧急性，并指导临床决策[5]。在本次会议期间，张俊清教授、李启富教授重点分享了两项研究，为临床医生TIR监测方面带来新思考。

研究1：TIR与糖尿病足溃疡的闭合时间密切相关[6]

研究方法

这是一项单中心、观察性、前瞻性研究，纳入了德克萨斯大学糖尿病伤口分类系统I-II级（a-c期）糖尿病足溃疡的T2DM患者。受试者使用CGM设备，直到溃疡闭合。

研究结果

纳入36例患者（平均年龄：67.9±6.7岁；男：72.3%；胰岛素使用者：58.3%；HbA1c：6.82±1.4%；肾小球滤过率：67.0±26.4 ml/min/m2）。溃疡的特征如下：直径：3.70±2.89cm2；感染：33%；溃疡直径缩小50%所需时间：23.2±21.6天，溃疡完全闭合所需时间：29.7±17.5天。溃疡完全闭合天数与TIR呈负相关（-0.483，p=0.005），与TAR（0.383，p=0.030）和葡萄糖管理指标（GMI）（0.349，p=0.049）呈直接相关。

当根据TIR（TIR>70% vs. TIR<70%）对患者进行比较时发现，TIR<70%的患者需要更长的时间才能实现溃疡直径减少50%（34.2±8.2 vs. 17.4±3.4天，p=0.03）以及溃疡完全关闭（43.7±15.9 vs. 22.9±4.7天，p=0.01）。这一结果不能归因于溃疡面积、缺血或感染的初始差异，因为两组在这些变量上没有基线差异。4例患者溃疡复发，TIR均<70%。

研究结论

CGM评估的TIR与溃疡创面闭合直接相关，至少在足部溃疡的早期阶段如此。

张俊清教授点评

T2DM患者如果血糖未得到良好的控制，糖尿病足溃疡闭合的时间可能更长。在该研究中，通过CGM可帮助临床医生更好的了解血糖水平与糖尿病足溃疡闭合之间的关系。CGM也可在临床管理中合理选择降糖药物，从而实现更好的血糖控制，减少血糖波动，实现更好的TIR和TAR，提供有价值的信息。

研究2：TAR（而非TBR）与老年T2DM患者死亡率相关[7]

研究方法

HYPOAGE是一项前瞻性多中心研究，纳入146名年龄≥75岁，接受胰岛素治疗，病程至少1年、胰岛素治疗至少6个月的老年T2MD患者。所有患者均进行连续28天的动态盲法CGM监测。所有参与者都进行了老年和糖尿病评估。采用多变量logistic回归来确定与TAR 2级（葡萄糖浓度>250mg/dL）>10%相关的因素。使用Kaplan-Meier方法估计1年死亡的累积发生率。

研究结果

141例患者的平均年龄为81.5±5.3岁，男性56.7%，经老年评估为复杂的比例为72.3%，健康的比例为27.7%。平均基线HbA1c为7.9±1.0%，43例患者TAR 2级>10%。与TAR2级≤10%的患者相比，这些患者年龄较大[83.5（5.7）vs.80.6（4.9）岁]，体重指数（BMI）较低[28.0（5.5）vs.31.3（6.1）kg/m2]，HbA1c较高[8.6（0.9）vs.7.6（0.9）%]，健康的老年状态较少（14.0vs.33.7%）。

在多变量分析中，唯有TAR 2级>10%与HbA1c[OR：3.08，增加1%（1.72-5.50），p=0.0002]和BMI[OR：0.92（0.84-1.00），p=0.0496]显著相关。

TAR 2级>10%[而非TBR（葡萄糖浓度<70mg/dL）>1%]与1年生存率呈负相关[HR：0.30（0.09-0.94），p=0.03]。

研究结论

在这项真实世界研究中，30%的老年T2DM患者高于糖尿病先进技术和治疗（ATTD）2019共识推荐的TAR目标（2级<10%）。与TBR不同，TAR升高与死亡率显著相关。因此，减少高血糖时间应成为老年T2DM患者治疗的优先目标。

李启富教授点评

既往对于T2DM患者，ATTD的TIR共识要求TIR＞70%[8]，对于老年或高危T2DM，考虑到低血糖会增加死亡和心血管事件，建议制定相对宽松的血糖控制目标[9]，要求TIR＞50%[8]。但是本研究则显示，TAR（而非TBR）与老年T2DM患者死亡直接相关，提示临床对老年T2DM患者仍有必要加强血糖管理。当然，这一结果并不能否定TIR、TBR在老年T2DM血糖管理中的价值。首先，研究的样本量较小；其次，研究人群属于高龄（年龄＞75岁），应用胰岛素治疗的T2DM患者，提示在胰岛素治疗的高龄T2DM中，或许TAR更能反映其预后。总之，在日常诊疗中，我们不能仅关注TIR、TBR，对TAR同样需要多加关注。

创新机制，增效减副，新型降糖药成为T2DM治疗新趋势

对于两项研究的共同启示，李启富教授一语道破，“这两项研究充分证实了，无论是出于对并发症的管理，还是改善患者预后，对于T2DM患者而言，降糖都是第一要务，而且要安全降糖。从现有药物看，许多新型降糖药都可达到这一要求，比如德谷胰岛素利拉鲁肽注射液。”张俊清教授进一步解释道“德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可以实现更好的血糖控制，更低的低血糖风险。”

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液通过德谷胰岛素、利拉鲁肽双组分作用于双受体（胰岛素受体和胰高糖素样肽-1受体），发挥协同作用[10]。其中，德谷胰岛素作用于肝脏、脂肪和骨骼肌等组织器官，有效控制空腹血糖（FPG）[10]。利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏和骨骼肌等组织器官，降低FPG和餐后血糖（PPG）[10]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可针对T2DM的多重病理生理机制发挥作用，较单组分降糖效果更强、不良反应更少[10]。

张俊清教授表示，“德谷胰岛素利拉鲁肽注射液既可以补充胰岛素的不足，同时也可以更好地降低患者的PPG，也就是减少血糖波动，有助于提高TIR。”李启富教授对此观点表示认同。在李启富教授看来，“德谷胰岛素利拉鲁肽注射液通过机制互补，增效减副，在实现血糖控制的同时，降低了低血糖风险，TIR比例更高。”

事实也正如二位教授所言。在DUAL VII研究中，治疗104周后，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组TIR高达90.1%，显著高于ATTD要求的70%[11]。在一项对DUAL V和DUAL VIII试验进行的事后分析[12]中，与单独使用基础胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与T2DM患者TIR显著增加相关。而且，与基础胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液从基线到研究结束时的TAR值降幅更大，在DUAL VIII中，这一差异还达到统计学意义（ETD：-5.12%，P=0.0009）。

适用广，早控糖，新型降糖药助力T2DM早达标、早获益

临床上，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液适用于口服降糖药治疗血糖不达标患者的起始注射治疗、其他注射类降糖药治疗的转换治疗、短期胰岛素强化治疗的转换治疗[9]，应用场景广泛。

在分享中，张俊清教授特别提到了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液应用的注意事项。张俊清教授指出，“临床在应用胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）时，可能会存在胃肠道不良反应。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液中利拉鲁肽的起始剂量较小，且缓慢递增，因此，胃肠道不良反应低于利拉鲁肽单药治疗[10]，不过尽管如此，这一问题仍应该重视。临床应从小剂量起始，再逐渐增加剂量，以避免不良反应的发生。对于老年T2DM患者，更简化的治疗方案有助于提升患者治疗依从性，减少临床惰性，有助于更好的实现血糖管理目标。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液除了具备有效控制血糖、低血糖风险小、胃肠道不良反应少等特点，使用也较为简单方便，较适宜老年T2DM患者使用。”

随后，李启富教授重点强调了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液早期应用的必要性。李启富教授直言“对于T2DM患者的血糖达标，尤其是老年T2DM患者血糖达标，其实临床医生需要做的工作还有很多。比如，对于T2DM的患者教育需要加强。临床上大多数的血糖不达标，主要都归因于医生的教育工作不到位。对于T2DM的管理，无论是在医生中还是患者中，都要树立“早期联合、早期达标”的理念，联合不同机制的降糖药物，可能成为未来T2DM管理的重要方向。在联合治疗时，应摒弃低血糖风险大、多次注射治疗的降糖药物，优先选择德谷胰岛素利拉鲁肽注射液这一类治疗更为便捷的药物。”

结语

TIR作为血糖控制新指标，能更直观反映血糖波动及有效识别低血糖风险，为T2DM患者血糖监测与评估提供了新视角[13]。为实现更好的TIR、TAR目标，临床应优选强效降糖、安全性佳、治疗简便的新型降糖药，比如德谷胰岛素利拉鲁肽注射液。早期联用、起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，将助力T2DM患者取得更好的治疗效果。

专家简介

张俊清

北京大学医学部 医学博士

美国哈佛大学Joslin糖尿病中心博士后
北京大学第一医院内分泌科主任医师、研究生导师

●中华医学会内分泌学分会常委

●中国医师协会内分泌代谢病学分会常委

●中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常委

●中华预防医学会体育运动与健康分会常委

●北京医学会内分泌学分会副主任委员

●中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委

●中国女医师协会糖尿病专业委员会常委兼秘书

●北京医师协会内分泌代谢学分会常务理事

●全国卫生产业企业管理协会—慢病防治分会常委

●北京医学奖励基金会老年医学副主任委员
●《中国糖尿病杂志》、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《国际糖尿病》等杂志编委。

专家简介

李启富，二级教授，博士生导师

●中华医学会内分泌学分会常委

●中国医师协会内分泌代谢病学分会常委

●中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常委

●中华预防医学会体育运动与健康分会常委

●北京医学会内分泌学分会副主任委员

●中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委

●中国女医师协会糖尿病专业委员会常委兼秘书

●北京医师协会内分泌代谢学分会常务理事

●全国卫生产业企业管理协会—慢病防治分会常委

●北京医学奖励基金会老年医学副主任委员
●《中国糖尿病杂志》、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《国际糖尿病》等杂志编委。

参考文献：

[1].贺琼,丁高峰,冯俊凯,等. 糖尿病患者使用持续血糖监测的自我管理进展[J]. 中国临床实用医学,2020,11(5):67-69.
[2].Wilmot E G, Lumb A, Hammond P, et al. Time in range: a best practice guide for UK diabetes healthcare professionals in the context of the COVID‐19 global pandemic[J]. Diabetic Medicine, 2021, 38(1): e14433.
[3].蔡玉立,易波,陈小琳,等. 动态血糖监测技术与临床研究进展[J]. 中国糖尿病杂志,2021,29(12):933-940.
[4].Ruan Y, Zhong J, Chen R, et al. Association of body fat percentage with time in range generated by continuous glucose monitoring during continuous subcutaneous insulin infusion therapy in type 2 diabetes[J]. Journal of Diabetes Research, 2021, 2021(1): 5551216.
[5].徐玲. 目标范围内时间在糖尿病患者血糖管理中的研究进展[J]. 现代医药卫生,2023,39(10):1745-1750,1756.
[6].Á. Ortiz Zúñiga,et al.EASD2024 abstract.881Time in range is closely related to healing time of diabetic foot ulcers.
[7].S. Smati,et al.EASD2024 abstract.192.Time above range and not time below range is associated with mortality in older patients with type 2 diabetes: results from the HYPOAGE study
[8].Battelino T，Danne T，Bergenstal RM，et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation：recommendations from the international consensus on time in range. Diabetes Care，2019，42：1593-1603.
[9].国家老年医学中心,中华医学会老年医学分会,中国老年保健协会糖尿病专业委员会. 中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2024,16(2):147-189.
[10].《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(3):209-215.
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[13].李延兵. 葡萄糖目标范围内时间新视角下基础胰岛素的临床选择[J]. 中国糖尿病杂志,2022,30(7):558-560.

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