多款明星药成“参比制剂”，中国创新药如何应对“专利悬崖”危机

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）前段时间发布了《关于公开征求<化学仿制药参比制剂目录（第五十九批）>（征求意见稿）意见的通知》，首次将中国企业原研的新药列入作为参比制剂。

参比制剂是指用于仿制药开发的对照药品，通常作为被仿制的对象，是仿制药研发过程中的关键因素之一，也是有效进行仿制药开发以及开展一致性评价工作的重要条件。

国产原创新药被列入参比制剂目录，是肯定也是危机

本次目录列入的中国原研新药共14个品种，22个品规，涉及12家本土原研企业，其中恒瑞医药入选品种最多，达到3个。

整理自：CDE官网

上述品种在注册分类方面，均为原1.1类国产创新药。上市时间较早的有：盐酸戊乙奎醚注射液，2002年10月24日获批上市，这是一种选择性抗胆碱药，主要用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌。艾普拉唑肠溶片，2007年12月11日获批上市，属于新一代质子泵抑制剂，用于十二指肠溃疡的治疗。艾瑞昔布，2011年5月20日获批上市，是我国具有自主知识产权的第一个COX2选择性抑制剂，通过抑制环氧化酶-2达到抗炎、止痛作用，主要用于缓解骨关节炎的疼痛症状。埃克替尼，2011年6月7日获批上市，用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。艾拉莫德片，2011年8月15日获批上市，具有调节免疫、抗炎、抑制骨吸收和促骨形成作用。

在纳入目录的产品中，也不乏年销售额超十亿的大品种。如贝达药业的埃克替尼，销售额曾连续6年突破十亿元，可以说是贝达药业的“现金奶牛”。 而正大天晴的安罗替尼更是细分市场的头部品种，2020年销售额已经达到40亿元，2021年安罗替尼更是已经成长为超50亿元的重磅产品。

对于被纳入参比制剂目录的国产原研药厂来说，一方面，产品被列入参比制剂是对药品安全性、有效性的认证与肯定；但另一方面，被列入参比制剂后，意味着可以仿制，这些明星药品未来将面临仿制药的竞争甚至专利挑战。而在上述上市时间较早的产品中，部分产品的核心专利的保护期即将结束。

面对专利悬崖，药企如何解决？

对于原研药企来说，专利悬崖一直是药物生命周期中不可避免的一道难题。为了延长药品保护期，拖延仿制药进入市场的时间，各大原研厂商使出浑身解数来延缓专利悬崖的到来，尤其是国外药企。

如素有“药王”之称的修美乐（Humira，阿达木单抗注射液），曾为其生产商艾伯维累计带来近2000亿美元的收入。自2016年修美乐的主要专利到期之后，艾伯维强化建立的专利保护网又使得该公司在美国市场上拥有了6年的合法垄断期。自那时以来，艾伯维从美国市场上销售修美乐获取了近750亿美元收入。

根据美国非盈利组织“药品获取与知识倡议组织”提供的数据，总体来说，艾伯维在美国市场上为修美乐提交了大约250项专利申请，其中90%是在该药于2002年获批之后发起的。艾伯维对修美乐的专利布局做得十分严密，从产品的化合物、制剂、制备工艺、适应症、使用方法等多方面来设置专利壁垒，这一系列专利布局也被形象地称为“专利丛林”。目前已有100多项专利申请被授予通过。

艾伯维还为修美乐设置了不少，并非是针对产品本身，却使得仿制者很难在不触及修美乐专利权情况下复制该药物。同时，艾伯维还声称他们的药物已经产生变化，比如，使用稍微不同的培养细胞或调整剂量的培养基，这样可以通过产生新的法律保护以阻止仿制药竞争对手，而且艾伯维可以战略性地选择何时提交。除了设置专利壁垒外，艾伯维还通过与仿制药企达成某种共识而延缓仿制药上市的时间。

回到国内，如今中国原创新药被列为参比制剂，政策鼓励仿制，未来的专利悬崖将不会只发生在进口药，中国原创新药也将面对竞争压力。面对这一现状，部分药企已采取了行动。

如贝达药业埃克替尼的通式化合物专利将于2023年3月到期。为了延长药品生命周期，除通式化合物专利外，贝达药业还为埃克替尼布局了晶型、制备方法等多方面专利保护。同样的，微芯生物西达本胺的化合物专利将于2023年7月到期。目前，西达本胺已在全球获得23项发明专利授权，构成了完善的专利保护网络，化合物专利到期后其他专利依旧能够对西达本胺形成良好的专利保护。

我国自1993年1月1日起开始对化学领域发明的产品专利进行保护，原研新药将会有20年的专利保护期。在这期间，如果有其他企业进行仿制，将会付出高额代价。几年后，《中华人民共和国专利法》正式实施，国家对原创新药专利权人的请求给予专利权期限补偿，补偿期限不超过5年。这是对医药创新的鼓励。为进一步提高药物可及性，改善医疗负担，国家鼓励药企在专利保护期过后对原研药进行仿制。

此次参比制剂目录首次将中国原创新药列入参比制剂，意味着将赋予创新药与仿制药企业双向的机遇与挑战。对于本土原创药企来说，如何做好产品市场生命周期管理，已变得至关重要。

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