本期荐读丨甄橙等：现代肿瘤免疫治疗简史

现代肿瘤免疫治疗简史

于恒响 （北京大学基础医学院）

甄橙（北京大学医史学研究中心）

恶性肿瘤持续威胁着人类的健康，自 2018 年免疫检查点抑制剂研究者获得诺贝尔生理学或医学奖以后，肿瘤免疫治疗日渐成为人们关注的焦点。19 世纪末，“现代肿瘤免疫治疗之父”William Bradley Coley 开启了利用免疫系统治疗肿瘤的先河。1986 年，IFN-α 细胞因子治疗成为第一种被批准用于肿瘤的免疫疗法，是现代肿瘤免疫治疗的里程碑。与此同时， 免疫细胞疗法、抗体治疗和肿瘤疫苗等免疫疗法的飞速进展为肿瘤治疗带来新的希望。本文简要回顾肿瘤免疫治疗的发展历史，以期对相关教学和学习有所帮助。

肿瘤免疫治疗 细胞因子治疗 免疫细胞疗法 抗体治疗 肿瘤疫苗

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的主要公共卫生问题之一，已成为全球第二大死亡原因，其传统治疗手段包括手术、放疗和化疗等。近几十年，新型肿瘤免疫治疗如免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现，及其令人鼓舞的治疗效果使肿瘤免疫治疗成为热门研究领域。本文对肿瘤免疫治疗的发展历史进行综述，以期对教师的教学和学生的学习有所 帮助。 

肿瘤治疗最早可以追溯至约公元前 1550 年，古埃及埃伯斯纸草文中记载伊姆霍特普治疗肿瘤的方法是先用膏药，然后从肿瘤处切开，引起感染，进而导致肿瘤消退 。18 世纪以后，这种利用感染对肿瘤进行治疗的方法在欧洲已经被多次报道并被接受。1891 年，外科医生 William Bradley Coley 受到一位链球菌感染患者肿瘤自发消退的启发，首先提出了通过刺激免疫系统可以治疗肿瘤的假设，开始了肿瘤免疫治疗的系统研究 。在随后的 40 年里，他对1 000多位包括肉瘤、淋巴瘤和睾丸癌在内的各种恶性肿瘤患者注射了一种灭活的化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌的混合物，现在称之为“Coley's Toxins”。根据其女儿 Helen Coley Nauts 整理的数据，这种治疗在 1 000 多位患者中的500 位观察到了肿瘤消退。但由于这种方法风险高，副作用大，并且其本人都难以说明治疗的机制，许多临床医生并不相信他的结果，同时在 20 世纪早期放疗与化疗正快速发展，肿瘤免疫治疗的探索陷入短暂停滞 。随着对肿瘤学和基础免疫学的理解越来越深入，现代肿瘤免疫治疗已经有了坚实的理论基础，目前肿瘤免疫治疗的策略主要包括细胞因子治疗、抗体治疗、肿瘤疫苗、过继细胞疗法和免疫检查点抑制剂等，本文对不同治疗策略的发展历史进行了整理，结果如表 1 所示。

1957 年，Isaacs 等发现当 2 种病毒同时用于同一种细胞培养时，第一种病毒刺激下产生的某种可溶性因子阻断第二种病毒的感染，他们称这一因子为干扰素（interferon，IFN）。1969 年，Gresser 等首次报道了 IFN-α 在小鼠体内具有抗肿瘤活性。白细胞介素 -2（interleukin-2， IL-2）首次被发现于 1976 年，最开始被报道作为 一种“T 细胞生长因子”，在体外介导 T 细胞的存活和功能维持，其给药可能在体内刺激效应 T 细胞。

因为难以获得大量纯化的细胞因子，关于使用细胞因子进行肿瘤免疫治疗的体内研究受到阻碍。随着分子克隆技术的发展，1983 年，Talpaz 等使用纯化的、大规模生产的重组人 IFN-α 治 疗 7 位慢性粒细胞白血病患者，其中 5 位患者的临床症状得到缓解，由此向现代化的免疫治疗迈出了第一步。1986 年，IFN-α 被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗毛细胞性白血病，成为第一种用于治疗人类癌症的细胞因子，之后，IFN-α 也被批准用于治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和艾滋病相关的卡波西肉瘤。 

另一个重要的细胞因子 IL-2 于 1984 年实现了在大肠杆菌中的克隆生产，使评估 IL-2 体内给 药对肿瘤动物模型小鼠和人的影响成为可能。1985 年一项临床研究首次证明 IL-2 在人体内能够介导肿瘤消退，其中 7 位转移性黑色素瘤患者中的 4 位和 3 位转移性肾癌患者出现转移癌消退的现象。肿瘤细胞不表达 IL-2 受体，所以 IL-2 的抗肿瘤活性依赖于免疫细胞的 IL-2 受体，这也 是首次证明单纯的免疫刺激策略能够使人类肿瘤消退。这些研究结果使关于对转移瘤患者使用 IL-2 治疗的临床研究爆炸性增长。1992 年，因为单机构和多机构研究的结果良好，FDA 批准大剂量 IL-2 用于治疗转移性肾癌。1998 年，FDA 批 准 IL-2 用于治疗转移性黑色素瘤。 

与其他治疗（如手术、放疗、化疗）不同，免疫治疗的目标并非局限于肿瘤本身，它强调了患者的整体性，即自身的免疫系统与肿瘤之间的关系，是在更高的层次与更复杂的系统中探索肿瘤治疗的手段。这些细胞因子的临床应用是肿瘤免疫治疗的一个里程碑，因为这是第一次证明免疫疗法可以形成持久的抗肿瘤效应。然而，单一细胞因子疗法相关的低应答率和高毒性限制了这些细胞因子的临床应用。用孤立的部分作用来解释复杂的免疫现象，就会忽视了这些现象所代表的结构和功能的复杂性，例如在增加免疫刺激因子的同时，会诱导机体免疫抑制因子的增加。

2.1 单克隆抗体

抗体是人体内 B 淋巴细胞受抗原刺激分化后的浆细胞产生的特异性免疫球蛋白。使用抗体治疗疾病的方法可追溯到 19 世纪 晚期 ，Emil Adolf von Behring（1854—1917） 等首次使用破伤风梭菌和白喉棒状杆菌的细菌毒素给马接种，并且使用其血清成功治疗了白喉。由于在血清疗法和被动免疫上的研究，1901 年，Behring 被授予诺贝尔生理学或医学奖。然而，早期抗体治疗使用的是动物血清，其生产难度大、特异性较差、治疗效率较低，还存在过敏反应等副作用。1975 年，Köhler 等将小鼠骨髓瘤细胞系与小鼠脾脏 B 淋巴细胞融合产生杂交瘤细胞，这种细胞既具有 B 淋巴细胞分泌抗体的能力，也具有骨髓瘤细胞不断增殖的特性。单个杂交瘤细胞克隆化增殖后得到的细胞系可以生产具有相同氨基酸序列的、对单个抗原表位具有相同亲和力的单克隆抗体（monoclonal antibody， mAb）。单克隆抗体技术使得大规模生产具有一定特性的抗体成为可能，1984 年 ，Köhler 和 Milstein 因为发明单克隆抗体获得了诺贝尔生理学或医学奖。然而由于第一代单克隆抗体是鼠源性的，其临床应用受到免疫原性和招募免疫效应能力差的限制。1984 年，Morrison 等使用重组 DNA 方法将具有已知抗原结合特异性的免疫球蛋白鼠源可变区基因与人源恒定区基因结合，创建了人-鼠嵌合抗体。基于该技术，1997 年针对未成熟 B 细胞表面特异性抗原 CD20 的嵌合单克隆抗体利妥昔被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，成为 FDA 批准的第一种用于治疗肿瘤的单 克隆抗体。1986 年，Jones 等通过将小鼠高变 区基因替换到人抗体基因上，设计了大约 95% 人源性的单克隆抗体。1998 年，靶向 Her2 的人源 化单克隆抗体曲妥珠被 FDA 批准用于 Her2 阳性乳腺癌患者的治疗。1990 年，Winter 等首次将 Smith 提出的噬菌体展示技术应用于单克隆抗体的筛选和分离，相比于杂交瘤细胞技术，其具有时间短、稳定性高等优点，成为设计全人源化单 克隆抗体的关键技术，二人也因此获得了 2018 年诺贝尔化学奖。1994 年，Lonberg 等通过转基因技术开发了只表达人抗体基因的转基因小鼠，这些动物能够在接受免疫后合成完全人源化的抗体，也广泛用于设计全人源化的单克隆抗体。2006 年，FDA 批准了在转基因小鼠中产生的第一种全人源化单克隆抗体，即靶向 EGFR 的帕尼图单抗，用于治疗 EGFR 表达的转移性结直肠癌。

2.2 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂 是近年来最受关注的一类抗体治疗药物，其研究最早可追溯至 1968 年，Hellström 等观察到，从癌症患者血液中分离出的淋巴细胞能够与从同一患者身上分离出的癌细胞发生反应，他们认为这似乎是自相矛盾的，并推测患者体内某些因素 会阻断淋巴细胞对肿瘤的破坏作用。事实上， 1957 年 Burnet便提出一种设想，即肿瘤在被发现之前就会被免疫系统清除，而在患者体内，免疫系统可能对肿瘤产生了耐受性。这种非细胞清除性的免疫耐受引起了研究人员的兴趣，然而由于技术原因难以分离培养一定特异性的 T 细胞。直至 1998 年，Gallimore 等使用主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 四聚体分离慢性感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）小鼠中的病毒特异性 T 细胞，发现小鼠在 LCMV 病毒慢性感染期间，持续存在病毒特异性但无功能反应的 CD8+ T 细胞。在 20 世纪 90 年代，许多研究已表明肿瘤细胞可以生成被免疫系统识别的新抗原，但肿瘤患者中存在免疫耐受，即对肿瘤产生特异性免疫无应答状态，进一 步探究其分子机制及潜在治疗靶点成为研究人员的目标。 

1987 年 ，Brunet 等首次报道了在活化的淋巴细胞中表达的细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4），因为其氨基酸序列与 CD28 相似， CTLA-4 最先被认为是 T 细胞活化所需的共刺激受体。然而在 1994—1995 年，多项研究证明，尽管 CTLA-4 和活化受体 CD28 都识别共刺激配体 B7-1和 B7-2，但 CTLA-4 其实是参与负调节 T 细胞活化。1996 年 ，Leach 等首次报道抑制 CTLA-4 活性可在体内产生抗肿瘤作用，使用抗 CTLA-4 抗体治疗结肠癌或纤维肉瘤小鼠可显著减轻肿瘤负担，同时产生持久的保护性免疫。2010 年，一项对 676 位晚期黑色素瘤患者的大型临床试验发现，与传统黑色素瘤特异性肽疫苗相比，抗 CTLA-4 抗体将患者的中位总生存期延长了 3 个月以上，且 20% 的肿瘤完全清除的患者在平均随访时间约为 30 个月的研究期间保持了治疗效应。因此，2011 年，FDA 批准了抗 CTLA-4 抗体用于治疗晚期黑色素瘤患者。1992 年，Ishida 等首次报道程序性死亡受体 1（programmed cell death protein 1，PD-1）参与调节程序性 T 细胞死亡 。1998 年 ，Nishimura 等报道了 PD-1 可能参与负调节 B 细胞的增殖和分化。1999 年，进一步研究发现 PD-1 缺陷小鼠狼疮样自身免疫疾病的发病较晚，并且在体外用同种异体细胞刺激时其 T 细胞仍有增殖活性，因此 PD-1 可能作为免疫反应的负调节因子参与维持免疫外周耐受。 

1999 年 ，Dong 等报道了一种新的 T 细胞共刺激分子 B7-H1，其可能参与负调节细胞免疫应答。2000 年，Freeman 等证明 B7-H1 实际上是 PD-1 的配体（后常被称为 PD-L1），PD-1 与 PD-L1 的结合抑制 T 细胞受体介导的细胞增殖和细胞因子分泌。2002 年，Dong 等报道了 PD-L1 在肺癌、卵巢癌和结肠癌等多种人类癌症组织中高表达，肿瘤细胞 的 PD-L1 在体外增加了抗原特异性人 T 细胞克隆的凋亡 ，PD-L1 的高表达可以促进肿瘤的生长。同样在 2002 年，Iwai 等也报道了相似的结果，即 PD-L1 的高表达显著增强了肿瘤在体内的发生和侵袭，并且首次发现抗 PD-L1 抗体可以逆转这种效应。2014 年，在一项针对晚期黑 色素瘤 I 期临床试验中，接受了抗 PD-1 抗体治疗的患者客观缓解率达到 26%。这项突破性的临床试验推动了同年 FDA 批准抗 PD-1 抗体用于治疗黑色素瘤。目前，抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗已被批准用于非小细胞肺癌、肾细胞癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗。 

免疫检查点抑制剂无疑代表了肿瘤免疫治疗理念的一次革命性进展，以往的免疫治疗只关注了免疫系统单向作用于肿瘤的部分，而免疫检查点抑制剂则考虑到了肿瘤如何反作用于 免疫系统。人们对于免疫的理解不再局限于早期认识抗原抗体结合时的一些简单的机械锁定，这种线性、单向的模型已被细胞间网状、复 杂的相互作用模型所取代。免疫理论已经脱离 了将免疫反应描述为简单的“开”和“关”二元开 关的经典的自我/非自我框架，转向了解释一系列反应的多方面模型。2018 年，发现 CTLA-4 疗 法 的 James P. Allison 与 发 现 PD-1 疗 法 的 Tasuku Honjo 这 2 位免疫学家被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们“在发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。 

目前，抗体药物的数量正在快速增长，已经有超过 100 种药物被批准用于临床，其中超过 40 种药物被用于肿瘤治疗，除了经典的免疫球蛋白 G 形式的抗体药物，多种不同形式的抗体，如抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、双特异性抗体（bispecific antibody，bsAb）以及抗体融合蛋白等也是值得关注的发展方向。

2.3 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物将单克隆抗体和化疗药物连接在一起，选择性地将药物输送到肿瘤细胞，从而减少传统化疗的脱靶效应。1958 年报道了将甲氨蝶呤通过重氮偶联反应与抗白血病 L1210 细胞免疫球蛋白（而不是其他免疫球蛋白）偶联，可以实现对白血病细胞的特异性杀伤。得益于 1975 年 Milstein 和 Koch 成功生产单克隆抗体以及 20 世纪 80 年代对于哺乳动物细胞如何摄取蛋白质理解的深入，关于 ADC 的研究激增。1983 年，Ford 等进行了第一个 ADC 临床试验，在 8 位各种晚期转移癌的患者中验证了抗癌胚抗原-vindesine 偶联物的安全性和可行性 。2000 年 ，FDA 批准了首个 ADC 药物 Mylotarg（吉妥珠单抗+奥佐米星）用于治疗成人急性髓细胞白血病。尽管该药物因为临床效果和安全性问题曾于 2010 年退出市场，不过在降低剂量和调整给药方案后于 2017 年重新上市。截至 2022 年，已有 15 款 ADC 药物获得 FDA 批准，超过 100 种 ADC 药物处于不同阶段的临床试验，随 着靶点和适应症的不断扩大，ADC 有望在未来取代常规化疗。

2.4 双特异性抗体

双特异性抗体可以同时识别 2 种不同的抗原表位 ，1964 年 ，Fudenberg 等通过 2 种抗体纯化的 3.5 S 片段混合物再氧化产生了具有卵清蛋白和牛丙种球蛋白双特异性的 抗体，证明了双特异性抗体的可行性。1983 年， Milstein 等通过四源杂交瘤技术，即将 2 个产生不同特异性单克隆抗体的杂交瘤细胞融合，生产出的四源杂交瘤细胞可以分泌含有 2 个不同结合位点的杂交免疫球蛋白分子。1985 年，Staerz 等发现使用含有抗 T 细胞表面抗原 CD3 的双特异性抗体可以将 T 细胞聚集在另一目标位点上发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell mediatedcytotoxicity，ADCC），表 明双特异性抗体可以作为一种 T 细胞接合剂用于治疗表达独特表面抗原的肿瘤细胞。2009 年， Catumaxomab（抗上皮细胞黏附分子 EpCAM×抗 T 细胞表面抗原 CD3）被欧盟批准用于治疗恶性腹水，成为第一种上市的双特异性抗体药物。2014 年，Blinatumomab（抗 B 淋巴细胞抗原 CD19× 抗 T 细胞表面抗原 CD3）成为第二种被批准的双特异性抗体药物，用于治疗费城染色体阴性的复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。 

在肿瘤细胞内往往存在过表达的致癌蛋白或突变的抑癌蛋白等异常蛋白，这些胞内蛋白的肽 由 MHC I 呈递在细胞表面 ，由 CD8+ T 细胞上的 T 细胞受体（T cell receptors，TCR）识别。传统 的单克隆抗体疗法无法靶向这些细胞内的靶点，因此将 TCR 与抗 CD3 抗体组装开发 TCR-T 细胞接合剂靶向这些表位成为一种可行的策略。Tebentafusp（靶向黑色素瘤相关抗原 gp100 表位的 TCR 和抗 CD3 抗体单链可变片段）是第一个被批准的 TCR-T 细胞接合剂，2022 年，Tebentafusp 被 FDA 批准用于治疗患有不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的阳性患者。

预防性疫苗主要通过预防引起肿瘤的病原体感染起到预防肿瘤的作用。在 19 世纪末就有研究者指出肺结核患者患肿瘤的概率较低，同时 1929 年 Pearl 通过一系列尸检进一步证实了这一观点。1976 年，Morales 等首次通过膀胱注射卡介苗治疗复发性浅表性膀胱癌患者，1990 年 FDA 批准卡介苗用于预防浅表性膀胱癌复发。1967 年，Blumberg 发现了乙型肝炎病毒（HBV），并阐释了其与肝细胞癌的联系 。1974 年 ，zur Hausen 报道了人乳头瘤病毒（HPV）感染与宫颈癌之间的联系。随后大量研究报道了疫苗可以降低相关肿瘤的风险，Blumberg 与 zur Hausen 分别于 1976 年和 2008 年获得了诺贝尔生理学或医学奖。治疗性疫苗通过促进患者免疫系统对肿瘤的杀伤发挥治疗作用。1916 年，Ernest Tyzzer 首次提出“体细胞突变”一词，并且敏锐地意识到 体细胞突变可能导致肿瘤细胞获得免疫原性，但直到 1991 年 van der Bruggen 等才在黑色素瘤中 鉴定出第一个人类肿瘤抗原 MAGE-A1。随着对肿瘤免疫机制认识的不断深入 ，主要产生 3 种肿瘤疫苗策略：①基于已经鉴定的肿瘤新抗原，设计肽段、全长蛋白或基因编码载体；②利用患者自身来源的完整肿瘤细胞，制备肿瘤全细胞疫苗；③将多种抗原装载到患者自体来源的树突状细胞 （dendritic cells，DC）中，然后接种到患者体内。2010 年 ，以 DC 细胞为基础的自体前列腺癌疫苗 Sipuleucel-T 成为首个被 FDA 批准的治疗性肿瘤疫苗。2015 年，FDA 批准了基于病毒载体的 T-VEC 用于治疗晚期黑色素瘤。 

由于新型冠状病毒感染，mRNA 疫苗引起了人们的关注，不过在此之前 mRNA 疫苗的研究更多关注于肿瘤治疗，其基本原理是将编码一 个或多个肿瘤抗原的 mRNA 导入宿主细胞（通常是抗原提呈细胞）细胞质中以表达到靶抗原；表达的抗原可以通过 MHC 呈递到细胞表面以激活抗肿瘤免疫。1990 年，Wolff 等首次报道将 mRNA 注射到小鼠骨骼肌后可以成功表达蛋白质， 使 mRNA 疫苗开发成为可能。1992 年，Jirikowski 等发现，给尿崩症小鼠注射编码催产素和血管加压素的 mRNA 可以在几个小时内暂时控制尿崩症。1996 年，Boczkowski 等发现在体外使用肿瘤来源 mRNA 刺激 DC 细胞并接种至黑色素瘤小鼠可以显著减少肿瘤的肺转移，开始了使用 mRNA 疫苗治疗肿瘤的研究。然而由于 mRNA 不 稳定、免疫原性强、容易降解、生产成本高并且缺乏有效的递送系统，mRNA 疫苗的研发并未受到关注。直至 2008 年，Karikó 等报道假尿苷修饰的 mRNA 可以有效提高 mRNA 的稳定性和翻译水平，同时降低其免疫原性，奠定了 mRNA 疫苗临 床应用的基础。在递送系统方面，传统的阳离子脂质体递送系统药代动力学性能不佳且具有毒性，2001 年 Semple 等开发了一种新的制剂工艺，利用阳离子脂质和含有乙醇的缓冲系统将核酸包封在脂质体中，这种脂质颗粒在生理环境下不带电荷，极大提高了核酸包封效率并减少毒性。2009 年第一项使用 mRNA 疫苗治疗肿瘤的临床试验显示其是安全可行的，同时接受治疗的患者的免疫抑制细胞亚群有所减少。尽管目前 mRNA 肿瘤疫苗尚未被批准用于标准临床治疗，但将 mRNA 疫苗作为单一疗法或与其他免疫治疗联合用药的早期临床试验已经取得了一些令人鼓舞的结果，且 mRNA 疫苗具有耐受性好、无基因组整合、易降解及生产廉价快速等优势，使其在肿瘤免疫治疗领域中具有广泛的应用前景。

1957 年，Thomas在给患者全身高放射治疗后，用同卵双胞胎的骨髓输注治疗了一名白血病患者，这是历史上第一种临床有效的细胞疗法，即造血干细胞移植疗法，Thomas也因开创了这一治疗方法而被授予 1990 年诺贝尔生理学或医学奖。1975年，Kersey[69] 第一次为淋巴瘤患者进行了骨髓移植，时至今日，造血干细胞移植仍然是治疗血液系统恶性肿瘤的重要疗法。 

使用免疫细胞作为来源的肿瘤过继细胞疗法始于 1957 年 ，Barnes 等发现接受全身X射线照射的同种异体骨髓治疗的患有白血病的小鼠的死亡原因是移植物抗宿主病，而不是死于白血病。1964 年，Delorme 等发现使用最小的移植物抗宿主反应转移淋巴细胞，可在致癌物诱导的大鼠纤维肉瘤中显示抗肿瘤作用。1966 年， Southam 等报道自体淋巴细胞回输可以抑制患者自身肿瘤细胞的生长。为了进一步探究同种异体骨髓移植是否与移植物抗白血病效应相关，1979 年，Weiden 等发现对于接受骨髓移植的白血病患者，有移植物抗宿主病的异体骨髓受者的相对复发率比无移植物抗宿主病受者低得多。尽管上述实验证明了免疫细胞的过继转移可以某种程度介导抗肿瘤活性，但由于难以在体外扩增免疫细胞，严重限制了过继细胞疗法的进展。又由于尚未发现具有特异性的抗肿瘤活性的人类免疫细胞，因此过继细胞疗法在人类肿瘤治疗 中难以应用。 

1981 年，Greenberg 等使用小鼠 FBL-3 白血病细胞免疫后产生的 T 细胞联合环磷酰胺进行过继细胞治疗，成功治疗了 FBL 细胞扩散的白血病小鼠，并且发现在体外培养 T 细胞时加入 IL-2 可以有效重建其抗肿瘤活性。1982 年，Eberlein 等发现体外致敏淋巴细胞在 IL-2 中扩增时可以在 7 d 内扩增 8~10 倍，在静脉注射回输后治愈了 93% 的小鼠，并且这些细胞在 IL-2 中生长多代 时，仍可以治愈 56% 的小鼠，这些研究解决了淋巴细胞体外扩增的难题。1986 年，Rosenberg 等使用 IL-2 中扩增的小鼠肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）过继转移到携带各种类型肿瘤微转移灶的小鼠体内，成功消除了结肠腺癌的肺转移和肝转移。1987 年，Muul 等首次从患者切除的转移性黑色素瘤沉积物中分离培养了可在 IL-2 刺激下生长的人 TIL，并且证明其具有针对自体黑色素瘤的特异性细胞毒作用，这是肿瘤过继细胞治疗的重要突破。 

1988 年 ，Rosenberg 等首次报道了过继细胞转移治疗具有介导转移性黑色素瘤患者大面积肿瘤消退的能力。1987 年 5 月—1992 年 12 月，一项临床试验对 86 位转移性黑色素瘤患者使用了 145 个疗程的自体 TIL 加大剂量静脉注射 IL-2 治疗，其总体客观缓解率为 34%。然而，这些 研究也同样显示 TIL 过继细胞疗法存在反应持续时间短、转移细胞的表观持久性低的问题。2002 年，一项临床试验发现在细胞转移前给予由高剂量环磷酰胺和氟达拉滨组成的非清髓预处理，可以使患者中转移的 TIL 在体内持续克隆再增殖，并显示功能活性，在输注后 6~12 个月时仍可占所有循环 CD8+ T 细胞的 75%。2008 年，该团队在非清髓预处理方案基础上联用 12 Gy 的全身照射，使自体 TIL 过继细胞疗法对转移性 黑色素瘤患者的有效率提高至 72%。2019 年， FDA 批准 TIL 疗法作为突破性疗法用于治疗在接受化疗后复发、 移性或持久性宫颈癌。2021 年，FDA 批准 TIL 疗法作为孤儿药用于治疗 Ⅱb~Ⅳ期黑色素瘤随着基因编辑技术的发展，如何对 T 细胞进行基因修饰，以增强其识别和杀伤肿瘤的能力成为研究人员关注的新问题。1989 年，Gross 等将抗体可变结构域与 TCR 恒定结构域组成的嵌合受体基因转染至细胞毒性 T 细胞杂交瘤，在保留 T 细胞本身激活和效应能力的情况下，为 T 细胞提供了抗体样的特异性，被称为第一代嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）。然而使用第一代CAR-T治疗肿瘤的初步临床试验结果令人失望，一个重要的原因是 T 细胞活化需要双信号，TCR 识别抗原作为第一信号，但如果没有共刺激分子提供第二信号，T 细胞只能部分激活，甚至无反应。为了解决这些问题，2011 年前后，靶向 CD19 和编码共刺激分子 CD28 或 CD137 的第 2 代 CAR-T 细胞应运而生，并且在慢性淋巴细胞白血病和复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者中显示了显著的效果。2017 年，CAR-T 细胞治疗被 FDA 批准用于治疗 25 岁以下 复发性急性 B 细胞淋巴细胞白血病，2018 年被批准用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和某些其他类型的淋巴瘤。 

除了 T 细胞，也有许多其他类型的免疫细胞被用于过继细胞免疫疗法，包括自然杀伤 （natural killer，NK）细胞 、淋巴因子激活杀伤 （lymphokine-activated killer，LAK）细胞和细胞因子诱导杀伤（cytokine-induced killer，CIK）细胞等。 

1982 年，Grimm 等报道了肿瘤患者或正常人外周血单个核细胞在 IL-2 中培养 2~3 d 可以诱导出一种不同于 NK 和 CTL 细胞特性的 LAK 细胞，其在体外可以对各种具有 NK 细胞抗性的肿瘤细胞产生裂解活性。1984 年，Mulé发现用 IL-2 激活的小鼠脾细胞产生的 LAK 细胞也可在体外裂解多种肿瘤细胞，将这种细胞过继转移到已有纤 维肉瘤肺转移小鼠体内，且与注射重组 IL-2 联合治疗时，可以有效减少肿瘤结节的数量。1985 年，Rosenberg 等开展了关于晚期癌症患者全身 施用自体 LAK 细胞和 IL-2 的临床试验，在 25 位患 者中，11 位出现了肿瘤消退。但由于通常需要联合注射高剂量 IL-2，会导致毛细血管渗漏综合征和严重低血压等不良反应，且 LAK 细胞治疗恶性 肿瘤的疗效十分有限，由此限制了 LAK 细胞的应用，其逐渐被其他细胞疗法取代。1991 年 ， Schmidt-wolf 等首次报道将人外周血单个核细胞与 IFN-γ、IL-2、IL-1α 等多种细胞因子共培养 21~28 d 可得到对自体和同种异体来源的易感肿 瘤细胞表现出强大的非 MHC 限制性细胞毒性作用的 CIK 细胞，其在体内无须联用 IL-2 即可表现优于 LAK 细胞的 B 细胞淋巴瘤细胞溶解作用。2018 年，FDA 批准 CIK 细胞作为孤儿药用于肝细胞癌、脑肿瘤和胰腺癌切除后的辅助治疗。

尽管利用免疫系统治疗肿瘤具有悠久的历史，但现代肿瘤免疫学仍然属于肿瘤治疗的新兴领域。有学者将过去 20 年称为肿瘤免疫学的“复兴”，2018 年的诺贝尔生理学或医学奖在更广的范围内明确了现代肿瘤免疫学的学术地位。现代肿瘤免疫治疗仍是一座待开采的金矿，希望不断有新的治疗靶点涌现，从中可以找到更多战胜肿瘤的方法。除了文中提到的免疫治疗方法外，还有其他肿瘤免疫疗法，如中医药作为一种古老的医疗方式，许多中药如人参、茯苓等被发现具有调节免疫系统的作用及肿瘤免疫治疗的潜力。基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒 T-VEC 已被 FDA 批准用于治疗黑色素瘤。免疫调节剂如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺已用于治疗多发性骨髓瘤，咪喹莫特已用于皮肤癌症治疗。虽然肿瘤免疫治疗在过去几十年取得了重大进展，但仍存在一些挑战和限制，如治疗反应不佳和各种副作用等。作为肿瘤免疫治疗的基础，更好地了解肿瘤微环境中的免疫细胞对于解读免疫治疗机制、寻找预测性生物标记物和确定新的治疗靶点至关重要。单细胞技术和空间转录组技术等众多新兴研究手段的发展，有助于帮助人们更好地了解肿瘤微环境内各种异质性细胞群。同时为了进一步提高肿瘤免疫治疗的有效性，也应探索将免疫治疗和传统治疗方法联合的用药方案以减少肿瘤耐药现象的发生。在“慢病”时代，通过科学的发展，帮助肿瘤患者树立与疾病抗争的勇气，通过医学的进步，使人们拥有更健康的生活。 

在本文撰写过程中得到北京大学基础医学院 免疫学系张君教授的指导，特此致谢。

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