专家点评Nat Metab

点评 | 王秀杰（中国科学院遗传与发育生物学研究所）、赵英明（美国芝加哥大学）生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）是一种以高脂肪、极低碳水化合物和适量蛋白质为比例的饮食方式，自20世纪20年代初以来一直被临床用来治疗癫痫等疾病。生酮饮食减少了葡萄糖的利用，导致游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体，包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，其中β-羟基丁酸是最丰富的形式。迄今为止，生酮饮食已在多种人类疾病中显示出一定的治疗效果，包括癫痫、肥胖、癌症等。然而。生酮饮食由于特殊的食物比例配置，较难坚持，还可能会引起高脂血症、肾结石等一系列并发症。进一步理解生酮饮食发挥作用的机制，有助于开发更为健康的饮食方式或疾病治疗手段。2024年8月12日，华中科技大学薛宇教授团队和四川大学贾大教授团队在Nature Metabolism杂志上合作发表了题为Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的研究论文。生酮饮食可提高一种新型的蛋白质翻译后修饰——赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的修饰水平，该修饰基团来源于β-羟基丁酸的活化形式β-羟基丁酰辅酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）。在该工作中，通过对生酮饮食小鼠肝脏开展转录组学、蛋白质组学、代谢组学、赖氨酸β-羟基丁酰化组学的多组学定量，发现小鼠肝脏转录组、蛋白质组和赖氨酸β-羟基丁酰化组差异性地发生变化。生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化修饰调控多种细胞过程，包括糖酵解和三羧酸循环等。为了找到发挥重要功能的赖氨酸β-羟基丁酰化修饰位点，基于前沿人工智能技术，设计了新的分层学习框架（Hierarchical learning framework）pFunK，是首个预测蛋白质修饰功能的语言模型。该框架采用分层思维，巧妙利用Transformer模型捕捉序列之间的上下文依赖关系，并结合十种蛋白质序列和结构特征，逐层学习赖氨酸修饰特征、赖氨酸β-羟基丁酰化修饰特征，再学习赖氨酸β-羟基丁酰化的功能特征，仅使用9个已知功能的赖氨酸β-羟基丁酰化位点，即实现了赖氨酸β-羟基丁酰化功能的精准预测。针对该修饰，使用pFunK-Kbhb预测潜在具有重要功能的赖氨酸β-羟基丁酰化位点。通过算法预测、细胞实验、动物实验等发现生酮饮食或添加β-羟基丁酸可增加缩醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化修饰水平，抑制mTOR信号通路和糖酵解过程，削弱癌细胞增殖，从而揭示了生酮饮食重塑代谢的新机制。

综上所述，此研究不仅发现了生酮饮食发挥作用的新机制，还为预测功能重要的赖氨酸修饰位点提供了普遍适用的语言模型。

图1. 实验流程。利用喂养生酮或对照饮食的小鼠肝脏，开展转录组、蛋白质组、β-羟基丁酰化组和代谢组的多组学分析。构建了分层学习框架pFunK，可预测功能重要的赖氨酸修饰位点。使用pFunK分析β-羟基丁酰化组数据，预测ALDOB的K108为潜在重要的β-羟基丁酰化位点。后续实验揭示ALDOB的β-羟基丁酰化调控其酶活、mTOR信号通路及肿瘤增殖。四川大学秦俊红、华中科技大学黄新荷、四川大学苟圣松、四川大学张思韬为该论文的共同第一作者。薛宇教授和贾大教授为该论文的通讯作者。四川大学戴伦治教授、张燕教授、杜丹研究员、胡以国教授、魏强教授、刘振华教授、天津大学轩维民教授、华中科技大学彭迪博士、中山大学刘泽先研究员、芝加哥大学赵英明教授、中国科学院上海药物研究所黄河教授、上海交通大学程金科教授、重庆医科大学谭帅教授、成都中医药大学沈晓飞副研究员等也为课题提供了大力支持。专家点评王秀杰（中国科学院遗传与发育生物学研究所 研究员）作为基因功能调控的重要环节，蛋白质修饰在多种生命活动中均发挥关键作用。但由于基于质谱的蛋白质修饰检测通常会在一个样本中捕获数以千计的同种类型蛋白质修饰位点，如何进一步确定发挥关键作用的修饰位点就成为让科研人员非常苦恼的问题。在2024年8月12日发表于Nature Metabolism上的题为Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的研究论文中，华中科技大学的薛宇教授团队和四川大学贾大教授团队合作，在蛋白质的功能性赖氨酸β-羟基丁酰化修饰（Kbhb）位点鉴定方面取得了重要突破。在该研究中，为鉴定在生酮饮食条件下发挥调控作用的Kbhb位点，薛宇教授带领团队开发了一种预测功能性赖氨酸修饰位点的人工智能算法pFunK。pFunK由三个功能模块组成，分别负责三个核心预测步骤。第一个步骤为赖氨酸修饰位点通用特征识别模块pFunK-P的构建。模块pFunK-P应用基于transformer架构的深度学习模型，利用涉及29种赖氨酸修饰类型的145,657个非冗余赖氨酸修饰位点进行训练，来识别赖氨酸修饰相关的临近氨基酸序列特征。第二个步骤为Kbhb位点特征识别模块pFunK-T的构建。模块pFunK-T利用迁移学习和一种常用的小样本量识别算法模型无关元学习算法（Model-Agnostic Meta-Learning，简称MAML），基于已有的6,932个Kbhb位点对pFunK-P进行微调，使其具备更准确的Kbhb位点识别的能力。第三个步骤为功能性Kbhb位点的鉴定。利用9个具有重要功能的Kbhb位点对pFunK-T进行进一步训练，从而实现功能性Kbhb位点的预测。较为难得的是，pFunK不仅具有较精准的功能性Kbhb位点预测功能，还可以通过在上述第二和第三个步骤中更换用于微调训练的赖氨酸修饰位点数据集，来实现对其他类型赖氨酸修饰的功能性位点识别。因此，“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”这篇文章不仅揭示了生酮饮食通过Kbhb调控癌细胞代谢的新机制，也为研究人员提供了一个鉴定不同类型的功能性赖氨酸修饰位点的有力工具。薛宇教授一直从事蛋白质修饰相关的生物信息学研究，曾构建世界上最大的蛋白质赖氨酸修饰和磷酸化修饰数据库，开发了多种预测蛋白质修饰位点的方法并被广泛使用。本工作中开发的pFunK方法，巧妙地采用多种人工智能算法互相补充和通过人工筛选数据对模型进行引导训练相结合的模式，实现了在训练数据极度缺乏的情况下获得高准确度预测结果的突破。由于大多数类型的生命健康数据都具有与Kbhb位点类似的样本量小、数据特征不清等特点，pFunK方法的开发思路也将对于人工智能算法在其他生命健康数据解析中的应用产生较好的示范作用。专家点评赵英明（美国芝加哥大学 教授）生酮饮食作为一种特殊饮食方式，在癫痫、肥胖、癌症等疾病的治疗中展现出显著效果，但其复杂机制尚未完全阐明。近期，华中科技大学薛宇教授团队与四川大学贾大教授团队在Nature Metabolism上发表论文，通过多组学技术解析了生酮饮食对小鼠肝脏代谢的重塑作用，特别是首次揭示了赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）这一新型修饰在其中的关键作用，这一发现不仅深化了我们对生酮饮食作用机制的理解，也为开发新型抗癌疗法开辟了新途径。在该工作中，研究团队创新性地开发了分层学习框架pFunK，能够准确预测功能重要的关键修饰位点，展示了人工智能在生物医学研究中的巨大潜力。通过进一步实验验证，证实了生酮饮食通过增加缩醛酶B（Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化修饰，能够有效抑制癌细胞的增殖，揭示了其通过调控代谢途径影响癌症发展的新机制。综上，该研究不仅在生酮饮食机制研究上取得了重要突破，也拓展了我们对蛋白质翻译后修饰多样性的认识。

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